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Identificación y caracterización de las mutaciones en el gen GAA en pacientes colombianos afectados por la enfermedad de Pompe

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dc.contributor.advisorMateus Arbelaez, Heidi Eliana
dc.contributor.advisorFonseca Mendoza, Dora Janethspa
dc.creatorNiño Martínez, Monica Yasmin
dc.creator.degreeMagíster en Ciencias con Énfasis en Genética Humana
dc.date.accessioned2013-07-12T14:32:40Z
dc.date.available2013-07-12T14:32:40Z
dc.date.created2013-02-20
dc.date.issued2013
dc.descriptionLa Enfermedad de Pompe (EP) es un desorden metabólico caracterizado por la deficiencia de alfa-glucosidasa acida (GAA), una enzima que cataliza la hidrolisis de las uniones glucosidicas α-1.4 y α-1,6 de glucógeno. Esta deficiencia resulta en acumulación de glucógeno en todos los tejidos, especialmente en musculo esquelético. Los pacientes con EP muestran un gran espectro de fenotipos con respecto a la edad de inicio, progresión de la enfermedad, severidad y tasa de progresión a muerte. El curso clínico de la enfermedad es principalmente determinado por la naturaleza de las variaciones genéticas de GAA quellevan a diferentes grados de deficiencia enzimática. Hasta la fecha alrededor de 400 distintas variaciones en la secuencia de GAA han sido descritas, y en algunos casos la correlación genotipo-fenotipo no es claramente evidente. En este estudio se describe el primer análisis genético y clínico de pacientes colombianos con EP en 13 individuos afectados. La secuenciación directa del gen GAA, revelo ocho distintas mutaciones relacionadas con la etiología de EP incluyendo dos nuevas mutaciones missense c.1106T>C (p.Leu369Pro) y c.2236T >C (p. Trp746Arg). Estudios funcionales in vitro mostraron que los cambios estructurales conferidos por ambas mutaciones no inhiben la síntesis del precursor de GAA de 110 KD pero afectan el procesamiento y el transporte intra-celular de la proteína.spa
dc.description.abstractPompe disease (PD) is a recessive metabolic disorder characterized by acid α-glucosidase (GAA) deficiency, an enzyme that catalyzes the hydrolysis of α-1, 4 and α-1, 6 glucosidic bonds of glycogen. This deficiency results in lysosomal accumulation of glycogen in all tissues, especially in skeletal muscles. PD patients display a large spectrum of phenotypes with regard the age of onset, the disease progression rate and the severity of symptoms. The clinical course of the disease is mainly determinated by the nature of GAA genetic variations which lead to different degrees of enzyme deficiency. Up till now, close to 400 distinct GAA sequence variations have been described, and in some cases the genotype-phenotype correlation is not immediately evident. In this study, we described the first clinical and genetic analysis of Colombian PD patients performed in 13 affected individuals. GAA open reading frame sequencing revealed 8 distinct mutations related to PD etiology including to novel missense mutations, c. 1106T> C (p. Leu369Pro) and c. 2236T> C (p. Trp746Arg). In vitro functional studies showed that the structural changes conferred by both mutations do not inhibit the synthesis of the 110 KD GAA precursor form but affect the processing and intracellular transport of GAA. In addition, analysis of previously described variants located at this position (p. Trp746Gly, p. Trp746Cys, p. Trp746Ser, p. Trp746X) reveled new insights in the molecular basis of PD. Notably, we found that p. Trp746Cys mutation, which was previously described as polymorphism as well as a causal mutation displays a mild deleterious effect eng
dc.description.sponsorshipGenzyme corporationspa
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.format.tipoDocumentospa
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.48713/10336_4485
dc.identifier.urihttp://repository.urosario.edu.co/handle/10336/4485
dc.language.isospa
dc.publisherUniversidad del Rosariospa
dc.publisher.departmentFacultad de medicinaspa
dc.publisher.programMaestría en Ciencias con Énfasis en Genética Humanaspa
dc.rights.accesRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accesoAbierto (Texto completo)spa
dc.rights.ccAtribución-NoComercial-SinDerivadas 2.5 Colombiaspa
dc.rights.licenciaEL AUTOR, manifiesta que la obra objeto de la presente autorización es original y la realizó sin violar o usurpar derechos de autor de terceros, por lo tanto la obra es de exclusiva autoría y tiene la titularidad sobre la misma. PARÁGRAFO: En caso de presentarse cualquier reclamación o acción por parte de un tercero en cuanto a los derechos de autor sobre la obra en cuestión, EL AUTOR, asumirá toda la responsabilidad, y saldrá en defensa de los derechos aquí autorizados; para todos los efectos la universidad actúa como un tercero de buena fe. EL AUTOR, autoriza a LA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO, para que en los términos establecidos en la Ley 23 de 1982, Ley 44 de 1993, Decisión andina 351 de 1993, Decreto 460 de 1995 y demás normas generales sobre la materia, utilice y use la obra objeto de la presente autorización.spa
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/co/
dc.source.instnameinstname:Universidad del Rosariospa
dc.source.reponamereponame:Repositorio Institucional EdocURspa
dc.subjectEnfermedad de Pompespa
dc.subjectalfa glucosidasa acida humanaspa
dc.subject.decsENFERMEDAD DEL ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO TIPO II - INVESTIGACIONESspa
dc.subject.keywordGAA geneeng
dc.subject.keywordacid maltase deficiencyeng
dc.subject.lembTrastornos del metabolismo::Investigacionesspa
dc.titleIdentificación y caracterización de las mutaciones en el gen GAA en pacientes colombianos afectados por la enfermedad de Pompespa
dc.typemasterThesiseng
dc.type.hasVersioninfo:eu-repo/semantics/acceptedVersion
dc.type.spaTesis de maestríaspa
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