CPeñaas Gou zcmláín LiLc, oRodríguez Quintana JH, Ojeda Moncayo CH. ActA NeurológicA https://doi.org/10.22379/24224022123 colombiANA Mutaciones heterocigóticas en el gen de la α-galactosidasa A en dos pacientes con ACV criptogénico α-galactosidase A Heterozygous mutations gene in two patients with cryptogenic stroke Laura Lucía Peña Guzmán (1), Jesús Hernán Rodríguez Quintana (2), Clímaco Ernesto Ojeda Moncayo (3) RESUMEN La enfermedad de Fabry es una enfermedad genética con herencia ligada al cromosoma X recesiva, en la que se encuentra afectada la actividad de la enzima lisosomal α-galactosidasa A (GLA), con acumulación de diferentes metabolitos como la globotriaosilceramida (GL 3) y la globotriaosilceramida deacilada (liso GL 3), responsables de la disfunción multiorgánica y de las diversas manifestaciones fenotípicas, comprometiendo principalmente: sistema nervioso, piel tracto gastrointestinal, corazón y riñón. La manifestación neurológica más temprana es el dolor neuropático, sin embargo se pueden encontrar sínto- mas gastrointestinales, en piel y ojo, mientras que el daño renal y cardiaco se presentan como manifestaciones tardías al igual que el ataque cerebrovascular (ACV) que se presenta en la adultez. A continuación presentamos dos casos clínicos de pacientes con ACV criptogénico con mutaciones hetero- cigotas en el gen de la α-galactosidasa A PALABRAS CLAVE: enfermedad de Fabry, α-galactosidasa A, ACV criptogénico (DeCS). SUMMARY Fabry´s disease is a recessive X linked genetic disorder in which lysosomal enzyme alpha-galactosidase A activity is affected, with accumulation of different kind of metabolites such as globotriaosylceramide and the deacylated globotriaosylceramide which are responsible for the multi-organ dysfunction that is seen in this disease, and also of the several phenotypic manifestations, mainly in nervous system, skin, gastrointestinal tract, heart and kidney. Earlier neurological manifestation is neuropathic pain could finding also gastrointestinal tract, skin and eye com- plaints while Cardiac and renal damage present later like as cerebrovascular disease which presents in adulthood. Two clinical cases of young patients with cryptogenic stroke with heterozygous mutations for Fabry´s disease are presenting below. KEY WORDS: Fabry disease, alpha- galactosidase, cryptogenic stroke (MeSH). (1) Residente de Neurología, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud (2) Neurólogo clínico, neurofisiólogo. Profesor de la Universidad del Rosario. Coordinador del Servicio de Neurología en la fun- dación Cardioinfantil. Grupo Neuros Urosario. (3) Neurólogo clínico, neurofisiólogo. Coordinador del Servicio de Neurología en el Hospital Universitario Mayor. ARecctaib Nideou: r1o2l /C0o6l/o1m6.b .A 2c0e1p7ta; d3o3:( 11)6: /80-11/17. Correspondencia: Laura Lucía Peña, laurapena0102@gmail.com 8 Mutaciones heterocigóticas en el gen de la α-galactosidasa A en dos pacientes con ACV criptogénico INTRODUCCIÓN de las arterias carótidas internas, con los cuales se orientó La enfermedad de Fabry o enfermedad de Anderson el diagnóstico a displasia fibromuscular. Además, demostró Fabry fue descrita en el año 1898 por Johannes Fabry y múltiples alteraciones de calibre arterial de vasos pequeños, William Anderson como una enfermedad de depósito liso- especialmente de ramas de arterias cerebrales anteriores y un somal de herencia ligada al X recesiva (1), con una frecuencia aneurisma de cuello ancho de la arteria pericallosa derecha. estimada de 1 en 117.000 nacidos vivos (2) y caracterizada La angiotomografía cerebral con contraste reportó aneu- por la actividad nula o deficiente de la enzima α-galactosidasa risma sacular, milimétrico originado en la emergencia de la A, acumulándose glicoesfingolípidos, principalmente glo- arteria pericallosa izquierda e hipoplasia del segmento A1 botriaosilceramida y globotriaosilceramida deacilada (3-5). de la arteria cerebral anterior derecha. La serología fue no Estos glicoesfingolípidos se depositan preferencialmente reactiva, colesterol total y triglicéridos normales, anticuerpos en el endotelio vascular y células musculares lisas, causando anticardiolipinas igG e igM normales, ANAS negativos. isquemia tisular por oclusión de vasos sanguíneos (4). Se realizó análisis genético molecular por secuenciación Por el tipo de herencia, afecta con más frecuencia a del gen GLA como estudio de extensión en ACV de paciente hombres que a mujeres y puede comprometer el sistema joven, encontrando mutaciones con cigocidad heterocigota nervioso central, autónomo y periférico (6), este último con en el intron 4 (NM_000169.2: c.639 +68 A>G o IVS4 + 68 compromiso de fibras nerviosas pequeñas, produciendo A>G rs3027589) intron 6 (g.14843 C>T o IVS6-22 C>T acroparestesias (3,6) y dolor en el 60-80 % de los niños y rs2071228) y secuencia 5” UTR (NM_000169.2:C.-12G>A niñas afectados (3); entre las manifestaciones clínicas de rs3027585). Se midieron niveles de enzima alfa galactosidasa inicio temprano también se encuentran las gastrointestina- A en leucocitos y niveles sanguíneos de liso GL 3 los cuales les, como dolor abdominal, nauseas, vómito y diarrea (3); fueron normales. cutáneas como angioqueratomas e hipohidrosis y en las oculares, las opacidades corneales son las más frecuentes (3). El daño renal se relaciona con microalbuminuria y pro- Presentación del segundo caso teinuria entre la segunda y tercera década de vida, condicio- Mujer de 36 años con tres meses de evolución de cefalea nando la progresión a nefropatía (3). La enfermedad puede hemicraneana izquierda de aparición progresiva opresiva afectar el sistema cardiovascular produciendo disfunción de intensidad moderada no irradiada, asociada a tinnitus y sistodiastólica, cardiomiopatías restrictivas e hipertróficas, disartria de una hora de duración, vértigo que persiste al arritmia, angina, disnea, anormalidades en el sistema de momento de la consulta y tres episodios eméticos de con- conducción y valvular (3,7). tenido alimenticio sin otros síntomas. Como antecedentes de importancia esta paciente presentó mielomeningocele en Presentación del primer caso la infancia y tenía una derivación ventriculoperitoneal. Al momento del ingreso el examen neurológico fue normal. Mujer de 42 años de edad que consulta por cuadro clí- nico de 3 horas de evolución de parestesias ascendentes en Se realizó tac de cráneo simple que evidenció hipodensi- pie derecho, seguido de hipoestesias y cefalea holocraneana dad cerebelosa izquierda sugestiva de foco de cerebritis vs. de aparición progresiva tipo peso de intensidad moderada infarto, por lo que se realizó resonancia magnética cerebral asociada a nauseas, fotofobia y sonofobia que se autolimitó con contraste que mostró malformación de Chiari tipo II, en 24 horas, la hemiparesia persistió por 3 días. Paciente sin ventriculomegalia con leves signos de actividad hidrocefá- antecedentes patológicos. lica aguda e infarto agudo con signos de transformación hemorrágica en el territorio vascular de la rama lateral de Al examen neurológico de ingreso, presentó paresia en la arteria cerebelosa superior izquierda hemicuerpo derecho (fuerza: 4/5) sin otros hallazgos. Se realizó tomografía de cráneo simple que fue normal, y reso- El ecocardiograma transesofágico y el holter EKG de nancia magnética cerebral que mostró infartos lacunares en 24 horas fueron normales. La angiotomografía de vasos de territorio de arteria cerebral anterior izquierda, con doppler cuello con contraste no mostró signos de disección arterial, de vasos de cuello y ecocardiograma transtorácico normal, como hallazgo incidental mostró origen bovino de las arte- Holter EKG de 24 horas con extrasístoles supraventriculares rias carótidas comunes y agenesia del segmento A1 derecho. aisladas sin otros hallazgos, angiotomografía de vasos de Los paraclínicos realizados en sangre fueron los siguien- cuello con contraste que reportó disminución difusa en el tes: nitrógeno ureico en sangre, creatinina, electrolitos, calibre de ambas arterias carótidas internas desde su origen. tiempos de coagulación normales, colesterol total 167, coles- Dado estos hallazgos se realizó panangiografía cerebral que terol HDL 49, triglicéridos 80, el hemograma de ingreso mostró leves alteraciones segmentarias de calibre en pilas de mostró leve leucocitosis (leucocitos: 12.91, neutrófilos 63.1 moneda en los segmentos V4, asociados a leve elongación %, linfocitos 30.1 %, monocitos 5.8 %, eosinófilos 0.7 %, Acta Neurol Colomb. 2017; 33(1):8-11 9 Peña Guzmán LL, Rodríguez Quintana JH, Ojeda Moncayo CH. basófilos 0.3 %) por lo que se realizó pcr y procalcitonina pacientes se encontró la dolicoectasia basilar presente en el que fueron normales, el hemograma de control al día 55.5 % de hombres y 34.8 % de mujeres, hallazgo propuesto siguiente fue normal. como un marcador temprano de afectación neurovascular Se realizó análisis genético molecular por secuenciación (10). Entre otros hallazgos imagenológicos que se pueden del gen GLA encontrando mutaciones heterocigotas una evidenciar en esta enfermedad se encuentran un mayor en el intron 6 (g.14843 C>T IVS6-22 C>T rs2071228) y diámetro de la arteria basilar (11), vasos cerebrales dilatados otra en la región promotora (NM_000169.2:c.-105A>G y tortuosos, hiperintensidades en la sustancia blanca gene- rs3027583). Se midieron niveles de enzima alfa galactosidasa ralmente periventriculares y simétricas y el signo de pulvinar A en leucocitos y niveles sanguíneos de liso GL3, los cuales que corresponde a hipertintensidades en el T2 potenciado fueron normales. usualmente de forma bilateral (5). El gen de la α-galactosidasa A se encuentra localizado DISCUSIÓN en el brazo largo del cromosoma X, en la posición Xq22, y está formado por 7 exones los cuales se distribuyen sobre La etiología del ACV en paciente joven es amplia y la 12.436 pares de bases. Se han descrito más de 600 muta- enfermedad de Fabry es un diagnóstico que se debe tener ciones causantes de enfermedad de Fabry (5), entre estas: presente una vez se descarten patologías más frecuentes, pequeñas deleciones e inserciones, mutaciones splicing, tal como se orientó en el diagnóstico de estos casos y por missense y nonsense (3). lo que finalmente se consideró solicitar la secuenciación del gen GLA. Esta enfermedad puede también manifes- Anteriormente se creía que las mujeres heterocigotas tarse con aneurismas, hemorragia intracerebral, trombosis eran solo portadoras y no podían manifestar la enfermedad, venosa cerebral, disección carotidea, microsangrados, hoy se sabe que esta se puede manifestar y la clínica puede amnesia global transitoria, meningitis aséptica, demencia variar dependiendo de la mutación, incluso pueden llegar y depresión (5). a presentar todos los síntomas, dada la lionización por la La prevalencia del ACV en pacientes con enfermedad cual uno de los dos cromosomas X es inactivado de manera de Fabry se ha calculado en 6.9 % y 4.3 % entre hombres y aleatoria para compensar la carga genética (3). Esto hace que mujeres respectivamente, contrario a nuestros casos, donde el diagnóstico de la enfermedad sea mucho más complejo ambos corresponden a mujeres; la mediana de edad del en mujeres que en hombres. primer accidente cerebrovascular es de 39 años en hombres De un diagnóstico temprano depende el inicio opor- y 46 años en mujeres, lo que corroboramos en este reporte tuno del tratamiento, es decir, la terapia de reemplazo donde las edades eran menores de 46 años. Además se ha enzimático. Si hay sospecha clínica de la enfermedad debe documentado una alta prevalencia de otras comorbilida- realizarse una medición de la actividad de la enzima en des como hipertensión arterial, cardiopatía y nefropatía, plasma o en leucocitos, sin embargo, esta prueba puede que no se relaciona en este reporte (3). A pesar de que la dar falsos negativos tal como se observó en un estudio presentación del ACV en pacientes con esta enfermedad con 21 pacientes mujeres portadoras, de las cuales solo el usualmente no es la primera manifestación neurológica, se 67 % tenía la actividad de la enzima reducida (12). De esta han descrito casos en donde su manifestación ocurre antes forma en el abordaje diagnóstico de una mujer sintomática de conocerse el daño cardiaco o renal (8), de tal forma que en muchas ocasiones es necesario realizar el análisis del gen solo el compromiso neurológico como es evidente en estos de la α-galactosidasa A (3). reportes no excluye la patología La medición de los niveles en plasma de globotriaosilce- En los pacientes con enfermedad de Fabry pueden ramida constituye otra ayuda diagnóstica para la enfermedad encontrase afectación tanto de gran vaso como de pequeño pero también puede encontrarse normales en mujeres (3). vaso (5), siendo esta última la más prevalente, contrario a Presentamos dos casos clínicos de pacientes femeninas lo que se vio en nuestros pacientes. con ACV, una de 42 años y la otra de 36 años, el primer La frecuencia de esta patología en paciente joven con caso con infartos lacunares en circulación anterior, un ACV se ha estimado en algunos estudios en 1.2 % y son aneurisma de la arteria pericallosa derecha y patrón en pilas más frecuentes los infartos en el sistema vertebrobasilar, de monedas en la arteria vertebral; en el segundo caso con lo cual se correlaciona con algunos cambios estructurales, infarto en circulación vertebrobasilar con transformación como el caso de la dolicoectasia (9), evidenciado en uno hemorrágica. Las dos pacientes con mutaciones heterocigo- de nuestros casos, donde el territorio comprometido fue el tas en regiones no codificantes del gen GLA. La actividad vertebrobasilar pero sin dolicoectasia. También se pueden de α-galactosidasa A en leucocitos además de los niveles de presentar infartos en la circulación anterior y estos pueden liso GL 3 fueron normales, y su resultado no descarta esta ser corticales o subcorticales (5). En un estudio con 70 patología. En los dos casos no se encontró otro factor de Acta Neurol Colomb. 2017; 33(1): 8-11 10 Mutaciones heterocigóticas en el gen de la α-galactosidasa A en dos pacientes con ACV criptogénico riesgo positivo que explique el ACV, de tal forma que las con estas pacientes. Sin embargo siempre que se estén en dos pacientes deben continuar seguimiento para evaluar la casos como este debe seguirse indagando acerca de todas presentación de otra manifestación sistémica. las probabilidades existentes antes de determinar que el ACV sea criptogenico. CONCLUSIONES El ACV criptogenico sigue siendo un reto diagnóstico Conflicto de intereses y muchas de las patologías como la enfermedad de Fabry Los autores manifiestan no tener conflictos de intereses que son una causa infrecuente de ACV cuando se sospe- en este estudio. chan en ocasiones no logran confirmarse como ocurrió REFERENCIAS 1. Alipourfetrati S, Saeed A, Norris JM, Sheckley F, Rastogi A. A and a-galactosidase A activity. Eur Heart J. 2010;31(9):1088–97. Review of Current and Future Treatment Strategies for Fabry 8. Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Stroke in Fabry dis- Disease: A Model for Treating Lysosomal Storage Disease. 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