REVISIÓN SISTEMÁTICA: FACTORES ASOCIADOS A COLONIZACIÓN E INFECCIÓN POR BACTERIAS GRAM NEGATIVAS RESISTENTES A CARBAPENEMICOS RISK FACTORS FOR COLONIZATION OR INFECTION BY CARBAPENEM RESISTANT GRAM NEGATIVE BACTERIA: A SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE Autores Yesid Camilo Hurtado Amézquita hurtado.yesid@urosario.edu.co Anamaria Rincón Plazas rincon.anamaria@urosario.edu.co Jasmine Padilla Acosta padilla.acosta@urosario.edu.co Introducción Carbapenemes (CP) surgen en los años 90 como alternativa efectiva para el tratamiento de infecciones por gérmenes multirresistentes. Hoy última línea de tratamiento para múltiples infecciones. Proliferación de patógenos Gram-negativos resistentes a carbapenémicos (GNR-CP) Incremento en morbilidad y mortalidad de pacientes Altos costos para sistemas de salud Introducción: Epidemiología Unión Europea • 25.000 muertes/año por bacterias resistentes a fármacos • Alto costo, aumento estancia hospitalaria (1) Estados Unidos • 50%-60% de 2 millones de infecciones nosocomiales causados por bacterias multirresistentes (MDR) • 2004 – 2008: Incremento 0.6% a 5.6% resistencia a Klebsiella pneumoniae Latinoamérica • SENTRY- 2001: Tasa resistencia A. baumanii 25%. 2005: 40% (12 hospitales colombianos tercer nivel) • 2005: Aislamiento primera Klebsiella pneumoniae KPC en Colombia • Sic. Incremento en la resistencia K. pneumoniae KPC positivo 1,3% en 2009; aumenta a 6,9% en 2012 (p<0,001) (14) Tendencia de la resistencia a Imipenem 1997 – 2010; Klebsiella spp. Latinoamérica Tendencia de la resistencia a Imipenem 1997 – 2010; Bacilos Gram-negativos no fermentadores. Latinoamérica - SENTRY. SENTRY: Perfil de actividad antimicrobiana evaluada entre los 5 patógenos Gram-negativos más frecuentes en centros médicos Latinoamericanos. 2008-2010 SENTRY: Perfil de actividad antimicrobiana evaluada entre los 5 patógenos Gram-negativos más frecuentes en centros médicos Latinoamericanos. 2008-2010 SENTRY: Perfil de actividad antimicrobiana evaluada entre los 5 patógenos Gram-negativos más frecuentes en centros médicos Latinoamericanos. 2008-2010 Colombia, aislamientos más frecuentes en UCI Tendencia de Resistencia a Carbapenemes Colombia JUSTIFICACION PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA  IDSA (Infectious Diseases Society of America): Tres grandes preocupaciones. Escherichia coli y Klebsiella spp. ESBL; Pseudomonas aeruginosa MDR; Acinetobacter spp. resistente a CP.  Regreso a la era pre-antibiótica?  SENTRY: El 60,1% de los aislamientos de Acinetobacter spp. presentaba resistencia a CP. El 50,1% de E.coli, 16,7% de Enterobacter spp., 70,7% Klebsiella spp. exhibía una concentración inhibitoria mínima (MIC) mayor o igual a 2 mcg/ml para CP  Proporción de aislamientos GNR-CP (Meropenem) Brasil 11,1%; Argentina 8,2%; Chile 5% JUSTIFICACION IMPACTO ECONÓMICO  Promedio de costos hospitalarios posterior al aislamiento en cultivo de P. aeruginosa resistente a Imipenem (IRPA): $251,495 IC 95% ($205,755–$297,236)  Versus $166,196 IC 95% ($151,404–$180,989) en pacientes con P. aeruginosa sensible a Imipenem (ISPA) (p<0,001). Lautenbach et al. 2010.  Bacteremia por Acinetobacter baumanii resistente a carbapenemes, se ha relacionado con aumento de la estancia hospitalaria en 13.4 días en promedio, los costos hospitalarios en 3758 dólares y la tasa de mortalidad en un 28,5%. Lee et al. 2007. JUSTIFICACION IMPACTO EN MORBILIDAD  Promedio de estancia hospitalaria posterior al aislamiento en cultivo de IRPA fue de 16 días (IC 95% 13–21)  Versus 9 días en promedio (IC 95%, 8–9) en pacientes con ISPA (p<0,001) Lautenbach et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(1):47–53 JUSTIFICACION  Surge la necesidad de realizar una revisión sistemática en búsqueda de evidencia de alto grado, respecto a los factores que se asocian con la colonización o infección por patógenos Gram-negativos con resistencia a carbapenémicos en el medio hospitalario, incluyendo la familia Enterobacteriaceae.  Propósito: con el fin de proveer información útil para el diseño de estrategias de control de la expansión de estas infecciones y prevenir la inducción o adquisición de multirresistencia nosocomial. Pregunta de investigación ¿Cuáles son los factores asociados a colonización o infección por bacterias Gram-negativas resistentes a carbapenémicos, en pacientes adultos hospitalizados por cualquier causa? Pregunta de investigación • Pacientes adultos (18 más años) P • Hospitalizados (UCI o estancia regular) en cualquier nivel de complejidad y por cualquier causa. • Nivel mundial. • Con aislamiento microbiológico comprobado resistente a CP E • Factores de riesgo o protectores para adquirir GNR-CP • Pacientes adultos hospitalizados, en similares C condiciones a los casos sin evidencia en cultivos de GNR-CP O • Infección o colonización por GNR-CP demostrada a través de cultivos con reporte de MIC y test Hodge Marco teórico: Definiciones Carbapenémicos • Antibióticos de amplio espectro • Betalactámicos • Mecanismo acción: Impiden síntesis de peptidoglicano (pared celular). • Blanco de acción: Proteínas de unión a la penicilina (PBP). Definiciones Resistencia Bacteriana • Capacidad de un germen para resistir los efectos causados por un antibiótico • Natural y Adquirida • Fenómeno creciente • Relacionado con uso indiscriminado de antibióticos Resistencia a Carbapenémicos • Resistencia a betalactámicos, monobactámicos y cefalosporinas, con nivel de resistencia intermedio a los carbapenemes. MECANISMOS DE RESISTENCIA • Cambios permeabilidad membrana externa – 1 Ausencia porinas • Bombas expulsión – membrana celular 2 bacteriana • Cambios sitio acción – proteínas unidoras de 3 penicilina – pared celular • Enzimas betalactamasas – degradan 4 betalactámicos – hidrólisis. (carbapenemasas) MECANISMOS DE RESISTENCIA 1. Enzimas modificadoras 2. Bombas de expulsión 3. Cierre de porinas 4. Proteínas de unión a penicilina (PUP) Tomado de Tafur D, Villegas V. Infectio. 2008;12(3):217–26 CLASIFICACION DE CARBAPENEMASAS AMBLER Modificado de Suarez C, et al. Infectio. 2006 OBJETIVO GENERAL • Identificar los principales factores de riesgo o protectores relacionados con la colonización o infección por bacterias Gram-negativas resistentes a carbapenémicos, en pacientes adultos hospitalizados, mediante una revisión sistemática de la literatura. OBJETIVOS ESPECÍFICOS  Caracterizar los tipos de estudios publicados en torno a GNR-CP  Describir las tendencias de las publicaciones  Describir variables sociodemográficas que se asocien con infección o colonización por un GNR-CP.  Evaluar cuáles son las variables incluidas en los estudios con mayor frecuencia  Identificar los factores de riesgo que sean potencialmente modificables para prevenir la colonización o infección por GNR- CBP.  Identificar factores protectores para colonización o infección por GNR-CBP. METODOLOGÍA DISEÑO DE ESTUDIO: Revisión sistemática (RS) UNIDAD DE ANÁLISIS Artículos publicados entre el 01/01/2004 y 15/04/15, estudios observacionales analíticos METODOLOGÍA Fuentes de Información:  PubMed  Embase  Scielo  BVS (Biblioteca virtual de la salud)  Literatura gris (Repositorios-Open grey). METODOLOGÍA Estrategia de búsqueda, con base en la pregunta de investigación PECO se seleccionaron: Palabras clave y MeSh: Términos DeCS • Risk Factor • Factores de riesgo • Resistance • Resistencia • Carbapenem • Carbapenem • Gram negative bacteria. • Bacterias gram negativas Ejemplo Motor de Búsqueda • ("risk factors"[MeSH Terms] OR ("risk"[All Fields] AND "factors"[All Fields]) OR "risk factors"[All Fields] OR ("risk"[All Fields] AND "factor"[All Fields]) OR "risk factor"[All Fields]) AND resistance[All Fields] AND ("carbapenems"[MeSH Terms] OR "carbapenems"[All Fields] OR "carbapenem"[All Fields]) AND ("gramme negative bacteria"[All Fields] OR "gram-negative bacteria"[MeSH Terms] OR ("gram-negative"[All Fields] AND "bacteria"[All Fields]) OR "gram-negative bacteria"[All Fields] OR ("gram"[All Fields] AND "negative"[All Fields] AND "bacteria"[All Fields]) OR "gram negative bacteria"[All Fields]) Criterios de Inclusión  Estudios observacionales analíticos  En seres humanos  Adultos (18 o más años)  Sobre factores asociados al desarrollo de resistencia a carbapenémicos  Publicados desde el 01/01/2004 al 15/04/2015  Estudios sin restricción de idioma  El método de diagnóstico y evaluación de resistencia en los estudios debía ser claro, a través de antibiograma o mediante técnicas in vitro (Test de Hodge) Criterios de Exclusión • Estudios calificados por al menos uno de los revisores como mala, media o calidad metodológica no clasificable, de acuerdo a las herramientas FLC- Osteba y Newcatle-Ottawa. Revisión Sistemática Protocolo • 3 Evaluadores/revisores independientes. Instrumento • Fichas de lectura crítica (FLC) Osteba • Escala de Newcastle–Ottawa (NOS) FLC Osteba – Fichas de lectura crítica • Desarrolladas por Osteba, Servicio Estudio de Evaluación de Tecnologías Revisores Sanitarias del Departamento de Salud del Gobierno Vasco Pregunta de Investigación • Versión 2.0 es una aplicación web Método gratuita Resultados • Cada ficha contiene 10 áreas Conclusiones Conflicto de Intereses Validez Externa Calidad de la evidencia FLC Osteba – Fichas de lectura crítica ESCALA DE NEWCASTLE OTTAWA 3 Dominios • SELECCIÓN • COMPARABILIDAD • EXPOSICIÓN O DESENLACE Calidad alta 7 a 9 estrellas Calidad moderada 4 y 6 estrellas Calidad pobre entre 1 y 3 estrellas. VARIABLES Comorbilidades o Antecedentes Patológicos DEPENDIENTE O DESENLACE: Colonización o Infección por GNR-CP Dispositivos o Exposición previa a procedimientos invasivos Antibióticos ANEXOS: TABLA CODIFICACIÓN DE VARIABLES VARIABLE INDEPENDIENTE SIGLA NATURALEZA NIVEL DE CATEGORIZACION MEDICION Sexo Cualitativa Nominal 1. Femenino 2. Masculino Antecedente de EP Cualitativa Nominal 0. si enfermedad pulmonar 1. no Antecedente de CA Cualitativa Nominal 0. si neoplasias/cáncer 1. no Antecedente diabetes DM Cualitativa Nominal 0. si 1. no Antecedente enfermedad EH Cualitativa Nominal 0. si hepática 1. no Antecedente enfermedad EN Cualitativa Nominal 0.si neurológica 1. no Antecedente enfermedad ER Cualitativa Nominal 0.si renal 1. no Estancia en UCI UCI Cualitativa Nominal 0.si 1. no Hospitalización HOS Cualitativa Nominal 0.si 1. no Terapia inmunosupresora TI Cualitativa Nominal 0. si 1. no ANEXOS: TABLA CODIFICACIÓN DE VARIABLES VARIABLE INDEPENDIENTE SIGLA NATURALEZA NIVEL DE CATEGORIZACION MEDICION Catéter venoso central CVC cualitativo Nominal 0. si 1. no Cirugía QX Cualitativa Nominal 0. si 1. no Diálisis DL Cualitativa Nominal 0. si 1. no Sonda nasogástrica SNG Cualitativo Nominal 0. si 1. no Sonda vesical SV Cualitativo Nominal 0. si 1. no Traqueostomía TQ Cualitativa Nominal 0. si 1. no Ventilación mecánica VM Cualitativa Nominal 0. si 1. no ANEXOS: TABLA CODIFICACIÓN DE VARIABLES VARIABLE INDEPENDIENTE SIGLA NATURALEZA NIVEL DE CATEGORIZACION MEDICION Exposición previa a AG Cualitativo Nominal 0. si aminoglucósidos 1. no Exposición previa a CP Cualitativo Nominal 0. si carbapenemes 1. no Exposición previa a C3 Cualitativa Nominal 0. si cefalosporinas de tercera 1. no generación Exposición previa a C2 Cualitativo Nominal 0. si cefalosporinas segunda 1. no generación Exposición previa a cefepime CF Cualitativa Nominal 0. si 1. no Exposición previa a colistina CS Cualitativo Nominal 0. si 1. no Exposición previa a GP Cualitativo Nominal 0. si glicopéptidos 1. no Exposición previa a linezolid LZ Cualitativo Nominal 0. si 1. no Exposición previa a MZ Cualitativo Nominal 0. si metronidazol 1. no Exposición previa a penicilina PI Cualitativo Nominal 0. si con inhibidor 1. no Exposición previa a QL Cualitativo Nominal 0. si quinolonas 1. no Calidad del dato TIPO DE SESGO ESTRATEGIA CONTROL SELECCIÓN Evaluación independiente por tres revisores, con previa estandarización y entrenamiento de la calificación de los estudios con cada una de las herramientas de selección. Búsqueda sin límite de idioma. INFORMACION Uso de instrumentos aceptados para la evaluación de la calidad metodológica de los estudios. Evaluación independiente por tres revisores. CONFUSION Exclusión de la revisión sistemática de los artículos en los que se identifiquen o sospechen sesgos que puedan comprometer la validez de los resultados. Evaluar dentro de la preselección las estrategias aplicadas para el control de las posibles variables confusión en los estudios. PUBLICACIÓN Búsqueda de literatura gris. Búsqueda en todas las bases de datos posibles. Consideraciones éticas • Según la resolución 8430 de 1993, artículo 11 se clasifica esta investigación «sin riesgo». • Se basa en fuentes secundarias: revisión de artículos de literatura publicada. • Se mantiene el respeto por los autores de los estudios • Se realizó un análisis serio sin manipulación de los datos obtenidos FLUJOGRAMA SELECCIÓN DE ARTICULOS Búsqueda inicial (todas las bases de datos): 1683 refer encias Artículos seleccionados por base de datos con revisión de resúmenes Pubmed: 87 artículos Embase: 22 artículos Scielo: 1 articulo Scopus: 20 artículos BVS: 1 articulo Literatura gris: 1 articulo Artículos repetidos excluidos: n= 21 Artículos después de remover duplicados n= 111 Artículos excluidos – los artículos no cumplen criterios de inclusión Artículos seleccionados para n= 46 paso a los instrumentos n= 65 Artículos excluidos: Calificación regular n= 20 Artículos seleccionados para Calificación mala n= 9 análisis cualitativo Calificación de alta calidad n = 36 RESULTADOS Antecedentes Factor de Sin evidencia de Factor Subtotal de riesgo asociación Protector estudios Estancia en uci 14 4 0 18 Estancia hospitalaria 4 10 0 14 Enfermedad pulmonar 3 8 1 12 Enfermedad neurológica 4 5 1 10 Enfermedad renal 2 9 0 11 Enfermedad renal aguda 2 0 0 2 Enfermedad renal crónica 1 5 0 6 Enfermedad hepática 1 7 1 9 Diabetes 1 15 0 16 Cáncer 1 13 2 16 Quimioterapia 1 2 0 3 Esteroide 1 2 0 3 Sexo masculino 4 10 0 14 RESULTADOS Procedimientos Factor de Sin evidencia Factor Subtotal de invasivos riesgo de asociación Protector estudios Catéter venoso central 6 10 0 16 Ventilación mecánica 8 8 0 16 Cateterismo vesical 8 8 0 16 Cirugía 3 9 1 13 Diálisis 4 2 0 6 Traqueostomía 2 3 0 5 Sonda nasogástrica 3 0 0 3 Endoscopia 2 1 0 3 Gastrostomía 1 0 0 1 RESULTADOS Exposición previa a Factor de Sin evidencia Factor Subtotal de antibióticos riesgo de asociación Protector estudios Carbapenémicos 20 1 0 21 Quinolonas 16 6 1 23 Glicopéptidos 13 3 0 16 Aminoglucósidos 4 11 0 15 Cefepime 6 1 0 7 Cefalosporinas de 3 2 5 0 7 generación Cefalosporinas de 2 1 6 0 7 generación Piperacilina 3 3 0 6 Tazobactam Ampicilina Tazobactam 2 2 0 4 Metronidazol 4 2 0 6 Colistina 4 0 0 4 Linezolid 2 0 0 2 RESULTADOS: SEXO Sexo Masculino n OR IC 95% p Branco, 2006 324 1.44 [0.88 - 2.35] 0.08 Eagye, 2009 240 0.96 [0.49 – 1.86] 0.893 Hussein, 2013 317 1.3 [0.8 - 2.2 ] 0.27 Khetam, 2009 461 1.5 [ 0.9 – 2.4 ] 0.11 Lautenbach, 2010 2542 1.37 [ 1.03 – 1.81 ] 0.03 Lee, 2004 520 1.49 [0.94 – 2.37 ] 0.11 Linares, 2011 99 2 [ 0.75 - 5.2 ] 0.16 Orsi, 2011 100 1.77 [ 0.74 - 4.20] NS Orsi, 2013 143 1.79 [ 0.77 – 4.15 ] 0.13 Park, 2010 78 4.2 [1.5 – 12.2 ] 0.008 Park, 2011 99 4.5 [ 1.7 - 11.7 ] 0.002 Teena, 2013 274 1.60 [0.92 – 2.78 ] 0.094 Tuona, 2007 77 1.30 [0.45 – 3.85 ] 0.418 RESULTADOS: ESTANCIA HOSPITALARIA Estancia n OR IC 95% p Hospitalaria Baran, 2007 123 1.043 [1.03 - 1.084] 0.032 Branco, 2006 224 1.56 [0.89 - 2.73] 0.07 Jeona, 2008 184 1.02 [1 - 1.03] 0.012 Lautenbach, 2010 2542 1.28 [0.94 - 1.73] 0.1 Nouer, 2005 42 11 [2.37 - 51.10] 0.0009 Pinar, 2008 170 1.027 [1.002 - 1.054] 0.034 Schechner, 2005 70 2.37 [0.82 - 6.8] 0.106 Schwaber, 2008 163 9.9 [2.7 - 36.4] 0.001 Swaminathan, 2013 208 0.94 [0.86 - 1.01] 0.09 Tuona, 2007 77 0.64 [0.22 - 1.82] 0.277 RESULTADOS: ESTANCIA EN UCI Estancia en UCI n OR IC 95% p Baran, 2007 123 3.100 [1.398 — 6.873 ] 0.005 Branco, 2006 324 1.58 [ 0.99 - 2.54 ] 0.07 Eagye, 2009 240 0.99 [0.95 – 1.03 ] 0.735 Guilherme, 2009 245 3.54 [1.29 - 9.73 ] 0.03 Hussein, 2013 317 3.1 [1.7 - 5.6 ] <0.001 Hyle, 2010 124 4.6 [2.0 – 10.3 ] 0.003 Jeona, 2008 184 1.60 [ 0.70 – 3.66 ] 0.261 Khetam, 2009 461 5.2 [3.1 – 8.5] 0.001 Kofteridis, 2014 244 12.19 [2.19 - 66.67 ] 0.004 Kwak, 2005 150 1.75 [0.62 – 4.97] 0.493 Lautenbach, 2010 2542 1.80 [1.37 – 2.38 ] 0.001 Lee, 2004 520 36.46 [19.28 – 68.96 ] <0.0001 Linares, 2011 99 4.152 [1.322 – 13.041] 0.015 Murat, 2010 720 1,92 [1.440 –2.576 ] 0.001 Orsi, 2013 143 4.17 [1.82 – 9.54 ] 0.001 Schwaber, 2008 163 9.6 [1.0 – 92.8 ] 0.05 Shilo, 2013 262 2.49 [1.18 – 5.37 ] 0.015 Teena, 2013 274 2.16 [1.22 – 3.83 ] 0.007 Tuona, 2007 77 4.55 [ 1.45 – 14.29 ] 0.006 RESULTADOS: ENFERMEDAD PULMONAR Enfermedad Pulmonar n OR IC 95% p Branco, 2006 324 1.03 [0.54 - 1.91] 0.51 Jeona, 2008 184 0.7 [0.21 - 2.35] 0.565 Khetam, 2009 461 0.59 [0.3 - 1.1] 0.17 Kwak, 2005 150 0.55 [0.16 - 1.96] 0.485 Lee, 2004 520 0.97 [0.45 - 2.08] 1 Liew, 2013 80 3.61 [0.64 - 20.5] 0.15 Liu, 2012 75 21 [2.95 - 154.92] 0.002 Nouer, 2005 42 1.39 [0.20 - 9.45] 1 Park, 2010 76 5 [1.5 - 17.0] 0.01 Park, 2011 99 7,9 [2.5 - 25.0] < 0.001 Schechner, 2005 70 2.05 [0.46 - 9.1] 0.435 Schwaber, 2008 163 0.2 [0.1 - 1.1] 0.07 Swaminathan, 2013 208 5.19 [1.07 - 25.31] 0.04 RESULTADOS: ENFERMEDAD RENAL Enfermedad Renal Aguda n OR IC 95% p Orsi, 2011 100 3.80 [1.27 - 11.37] 0.008 Orsi, 2013 143 6.23 [2.21 – 17.55] 0.001 Enfermedad Renal Crónica n OR IC 95% p Hussein, 2013 317 1.7 [ 1 - 2.8] 0.041 Kofteridis, 2014 244 2.21 [1.05 - 4.68 ] 0.037 Liew, 2013 80 6.69 [0.69 - 64.7 ] 0 .1 Orsi, 2011 100 1.23 [0.44 - 3.41] NS Tuona, 2007 77 4.93 [0.974 – 24.99] 0.039 RESULTADOS: ENFERMEDAD HEPÁTICA Enfermedad Hepática n OR IC 95% p Branco, 2006 324 1.09 [ 0.53 - 2.24 ] 0.46 Eagye, 2009 240 1.25 [0.07 – 21.15 ] 0.875 Hussein, 2013 317 2.7 [1.2 - 6 ] 0.018 Jeona, 2008 184 1.68 [0.75 – 3.79 ] 0.209 Kwak, 2005 150 1.30 [0.31 – 5.40 ] 0.548 Lautenbach, 2010 2542 2.01 [0.89 – 4.09] 0.07 Lee, 2004 520 1.25 [0.61 – 2.55 ] 0.67 Orsi, 2011 100 1.44 {0.58 - 3.54] NS Orsi, 2013 143 0.24 [0.06 – 0.90] 0.01 Schwaber, 2008 163 0.2 [ 0.02 – 3.0 ] 0.25 RESULTADOS: DIABETES MELLITUS RESULTADOS: ENFERMEDAD NEUROLÓGICA Enfermedad Neurológica n OR IC 95% p Kim, 2014 204 0.50 [ 0.28 – 0.89] 0.021 Kofteridis, 2014 244 2.18 [1.24 - 3.85] 0.007 Nouer, 2005 42 0.42 [0.07–2.30] 0.45 Orsi, 2011 100 0.56 [ 0.21 - 1.43] NS Orsi, 2013 143 0.44 [0.17 – 1.33 ] 0.045 Park, 2010 78 6.4 [1.7–23.3 ] 0.007 Park, 2011 99 6.2 [2.2 - 17.6 ] 0.001 Schechner, 2005 70 0.98 [0.35 – 2.77 ] 0.974 Schwaber, 2008 163 6.7 [2.1 – 21.4 ] 0.001 Swaminathan, 2013 208 0.9 [ 0.47 – 1.72] 0.74 RESULTADOS: ONCOLÓGICAS Cáncer n OR IC 95% p Branco, 2006 324 1.31 [0.52 - 3.13 ] 0.34 Eagye, 2009 240 0.78 [ 0.29 – 2.05] 0.608 Hussein, 2013 317 1.9 [1.1 - 3.3 ] 0.031 Jeona, 2008 184 1.00 [0.49 – 2.06 ] 1 Khetam, 2009 461 0.88 [ 0.5 – 1.5 ] 0.78 Kwak, 2005 150 1.75 [0.62 – 4.97 ] 0.248 Lautenbach, 2010 2542 0.57 [0.35 – 0.88 ] 0.009 Lee, 2004 520 0.87 [0.54 – 1.40 ] 0.65 Nouer, 2005 42 1.20 [0.28 – 5.07 ] 1.00 Park, 2010 78 0.7 [ 0.2 – 2.4 ] 0.76 Park, 2011 99 1.0 [0.4 - 2.4 ] 1 Schechner, 2005 70 1.33 [0.41 – 4.36 ] 0.634 Schwaber, 2008 163 1.7 [ 0.5 – 5.7 ] 0.37 Swaminathan, 2013 208 0.82 [0.28 – 2.42 ] 0.72 Tuona, 2007 77 1.97 [0.52 – 7.39 ] 0.24 RESULTADOS: PROCEDIMIENTOS INVASIVOS – CATETER VENOSO CENTRAL Catéter Venoso n OR IC 95% p Central Eagye, 2009 240 1.32 [ 0.56 – 3.10 ] 0.524 Hussein, 2013 317 2.7 [1.6 - 4.6 ] <0.001 Hyle, 2010 124 10.0 [3.0 – 33.1 ] < 0,001 Jeona, 2008 184 1.20 [ 0.52 – 2.76 ] 0.670 Khetam, 2009 461 2.1 [1.2 – 3.6 ] 0.006 Kwak, 2005 150 0.72 [0.31 – 1.68 ] 0.452 Linares, 2011 99 2.152 [0,650 -7,124 ] 0.209 Nouer, 2005 42 2.78 [0.73 – 10.50 ] 0.13 Orsi, 2011 100 0.94 [0.40 - 2.18] NS Orsi, 2013 143 1.97 [0.82 – 4.74 ] 0.067 Park, 2010 78 5.3 [1.4 – 19.9] 0.02 Park, 2011 99 6.1 [2.4 - 15.5] <0.001 Schechner, 2005 70 0.61 [0.17 – 2.20 ] 0.547 Swaminathan, 2013 208 0.77 [ 0.12 – 5.08 ] 0.79 Teena, 2013 274 0.62 [0.30 – 1.27 ] 0.18 Tuona, 2007 77 1.89 [0.53 – 6.67 ] 0.25 RESULTADOS: PROCEDIMIENTOS INVASIVOS – VENTILACIÓN MECÁNICA Ventilación Mecánica n OR IC 95% p Hussein, 2013 317 1.8 [1.1 - 2.9 ] 0.016 Hyle, 2010 124 5.8 [ 2.1 – 16.2 ] 0.05 Jeona, 2008 184 0.91 [0.38 – 2.18 ] 0.823 Khetam, 2009 461 2.3 [1.3 – 3.7] 0.001 Kwak, 2005 150 0.84 [0.29 – 2.44] 0.753 Linares, 2011 99 3.752 [1.322 - 10.647 ] 0.013 Murat, 2010 720 1.5 [1.032 – 2.361 ] 0.035 Nouer, 2005 42 0.68 [0.15 – 3.11 ] 0.72 Orsi, 2011 100 0.96 [ 0.42 - 2.21] NS Orsi, 2013 143 2.00 [0.85 – 4.71 ] 0.058 Park, 2010 78 15.6 [0.9 – 825.2 ] 0.07 Park, 2011 99 17.5 [4.6 - 67.2 ] <0.001 Schwaber, 2008 163 5.2 [0.9 – 30.7 ] 0.07 Swaminathan, 2013 208 11.53 [1.59 – 83.88 ] 0.02 Teena, 2013 274 3 [1.77 – 5.50 ] 0.001 Tuona, 2007 77 2.56 [0.87 – 7.69 ] 0.070 RESULTADOS: PROCEDIMIENTOS INVASIVOS – CATETERISMO VESICAL Sonda Vesical n OR IC 95% p Eagye, 2009 240 2.51 [1.21 – 5.20 ] 0.013 Jeona, 2008 184 0.84 [0.37 – 1.91 ] 0.674 Kwak, 2005 150 0.57 [0.23 – 1.37 ] 0.204 Liew, 2013 80 11.24 [1.08 -117.62 ] 0.04 Nouer, 2005 42 1.80 [0.49 – 6.62 ] 0.37 Orsi, 2011 100 1.70 [0.59 - 4.85] NS Orsi, 2013 143 14.3 [1.81 – 113.2 ] 0.001 Park, 2010 78 12.8 [3.8 – 42.8 ] <0.001 Park, 2011 99 6.6 [2.6 - 16.8] <0.001 Prabaker, 2012 180 9.3 [3.0 – 28.5 ] 0.001 Schechner, 2005 70 0.64 [ 0.20 – 2.10] 0.568 Schwaber, 2008 163 6.0 [2.0 – 18.2 ] 0.002 Shilo, 2013 262 2.09 [1.2 – 3.63 ] 0.008 Swaminathan, 2013 208 1.6 [0.44 – 5.73 ] 0.47 Teena, 2013 274 1.5 [0.64 – 3.50 ] 0.34 Tuona, 2007 77 2.00 [0.50 – 8.33 ] 0.259 RESULTADOS: PROCEDIMIENTOS INVASIVOS – CIRUGÍA Cirugía n OR IC 95% p Branco, 2006 324 1.59 [1.00 - 2.53 ] 0.03 Jeona, 2008 184 1.17 [0.54 – 2.59 ] 0.686 Kofteridis, 2014 244 4.05 [1.09 - 14.93] 0.036 Kwak, 2005 150 0.90 [0.40 – 2.04 ] 0.804 Lee, 2004 520 1.96 [1.26 – 3.04 ] 0.004 Nouer, 2005 42 3.45 [0.82 – 14.50 ] 0.13 Orsi, 2011 100 2.21 [0.86 - 5.63 ] 0.048 Orsi, 2013 143 0.37 [0.17 – 0.83 ] 0.01 Park, 2010 78 0.9 [0.4 – 2.4 ] >0.99 Park, 2011 99 1.7 [0.7 - 4.0 ] 0.27 Schwaber, 2008 163 0.8 [0.2 – 3.2 ] 0.76 Shilo, 2013 262 3.94 [1.85 – 8.37 ] 0.0002 Tuona, 2007 77 1.03 [0.30 – 3.53] 0.604 RESULTADOS: PROCEDIMIENTOS INVASIVOS Diálisis n OR IC 95% p Branco, 2006 324 6.62 [2.08 - 21.0 ] 0.001 Hussein, 2013 317 6.5 [3 - 13.9 ] <0.001 Murat, 2010 720 2.943 [1.798 – 4.817] <0.01 Nouer, 2005 42 10.80 [ 1.07 – 109 ] 0.03 Schechner, 2005 70 0.93 [0.16 – 5.50 ] 1.0 Swaminathan, 2013 208 2.00 [0.33 – 12.24 ] 0.45 TraqueostomÍa n OR IC 95% p Mueller, 2013 176 5.13 [2.1 – 12.4 ] <0.001 Orsi, 2011 100 1.88 [0.72 - 4.91] NS Orsi, 2013 143 1.31 [0.50 – 3.43 ] 0.29 Prabaker, 2012 180 10.3 [ 3.3 – 31.8 ] 0.001 Schechner, 2005 70 1.95 [0.26 – 14.86 ] 0.606 Sonda Nasogástrica n OR IC 95% p Mueller, 2013 176 2.4 [1.2 – 4.8 ] 0.013 Park, 2011 99 7.9 [ 2.8 - 22.4 ] <0.001 Park, 2010 78 22.2 [ 5.5 – 90.5 ] <0.001 RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS - CARBAPENÉMICOS Carbapenémicos n OR IC 95% p Ahn, 2014 171 4.56 [1.44 - 14.46 ] 0.01 Branco, 2006 324 27.72 [11.94 - 64.37 ] <0.001 Evangelos, 2011 302 8.52 [4.74 – 15.29 ] 0.001 Hussein, 2013 317 5 [2.9 - 8.6 ] <0.001 Hyle, 2010 124 18.2 [ 2.6 – 130.0 ] < 0.001 Jeona, 2008 184 6.50 [2.33 – 18.16 ] 0.001 Khetam, 2009 461 3.26 [1.9 – 5.4 ] 0.001 Kim, 2014 204 5.58 [1.75 – 17.83 ] 0.004 Kwak, 2005 150 28.68 [9.08 – 90.55 ] 0.001 Lautenbach, 2010 2542 10.72 [ 6.43 – 17.82 ] 0.001 Liew, 2013 80 10.63 [1.88 - 59.94 ] <0.01 Linares, 2011 99 18.52 [ 3.75 - 116.46 ] 0.001 Mueller, 2013 176 20.68 [ 2.4 – 177.1 ] 0.001 Nouer, 2005 42 5.20 [0.82 – 33.00 ] 0.15 Orsi, 2011 100 8.40 [2.92 - 24.14 ] <0.001 Orsi, 2013 143 7.74 [ 1.70 – 35.02 ] 0.008 Park, 2010 78 4.7 [0.3 – ∞ ] 0.28 Park, 2011 99 12.0 [2.4 - 59.6 ] 0.001 Routs, 2013 799 1.079 [1.022 – 1.139 ] 0.006 Swaminathan, 2013 208 6.67 [2.83 – 15.72 ] <0.001 Teena, 2013 274 4.20 [1.78 – 9.87 ] 0.001 Tuona, 2007 77 4.17 [1.52 – 11.11 ] 0.004 Vitkasuskiene, 2013 99 10.1 [1.16 – 87.20] RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS - QUINOLONAS Quinolonas n OR IC 95% p Ahn, 2014 171 2.82 [ 1.14 - 6.99 ] 0.03 Branco, 2006 324 2.53 [1.37 - 4.67 ] 0.002 Evangelos, 2011 302 3.75 [2.09 – 6.74 ] 0.001 Falagas, 2007 106 4.54 [1.78 – 11.54 ] 0.001 Hussein, 2013 317 3.5 [2.1 - 6 ] <0.001 Jeona, 2008 184 0.94 [0.46 – 1.90 ] 0.858 Khetam, 2009 461 2.68 [ 1.6 – 4.4 ] 0.001 Kim, 2014 204 2.39 [1.07 – 5.35 ] 0.034 Kwak, 2005 150 0.26 [0.07 – 0.97 ] 0.045 Lautenbach, 2010 2542 2.73 [1.99 – 3.73 ] 0.001 Lee, 2004 520 2.57 [1.56 – 4.25 ] 0.0001 Liew, 2013 80 5.29 [ 1.46 - 19.1 ] 0.01 Linares, 2011 99 1.33 [0.222 - 7.979)] 0.753 Mueller, 2013 176 1.04 [ 0.5 – 2.2 ] 0.922 Nouer, 2005 42 17.30 [2.91 – 103 ] 0.0008 Orsi, 2011 100 1.52 [0.66 - 3.52] NS Orsi, 2013 143 1.67 [0.75 – 3.71 ] 0.11 Park, 2010 78 2.1 [0.7 – 6.2 ] 0.25 Park, 2011 99 5.3 [2.1 - 13.6 ] 0.001 Schechner, 2005 70 4.27 [1.10 – 16.6 ] 0.040 Schwaber, 2008 163 7.2 [ 1.1 – 49.4 ] 0.04 Swaminathan, 2013 208 3.27 [1.67 – 6.43 ] 0.001 Tuona, 2007 77 0.83 [0.07 – 10.00 ] 0.684 Vitkasuskiene, 2013 99 3.6 [1.13 – 11.51] RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS - GLICOPÉPTIDOS Glicopéptidos n OR IC 95% p Branco, 2006 324 7.32 [4.09 - 13.09 ] 0.001 Hussein, 2013 317 3.5 [2.1 - 5.8 ] <0.001 Jeona, 2008 184 3.53 [1.52 – 8.20 ] 0.007 Khetam, 2009 461 2.98 [1.8 – 4.8 ] 0.001 Kwak, 2005 150 3.54 [ 1.47 – 8.54 ] 0.003 Lee, 2004 520 9.29 [4.99 – 17.281] <0.000 Liew, 2013 80 10 [2.21 - 45.51 ] <0.01 Mueller, 2013 176 3.42 [ 1.6 – 7.2 ] 0.0009 Nouer, 2005 42 6.00 [1.35 – 26.60 ] 0.02 Orsi, 2011 100 2.43 [0.97 - 6.04 ] 0.03 Orsi, 2013 143 1.33 [ 0.53 – 3.38 ] 0.28 Park, 2010 78 19.1 [4.7 – 77.1] <0.001 Park, 2011 99 5.5 [1.9 - 15.6 ] 0.001 Pinar, 2008 170 2.882 [ 1.130 - 7.349 ] 0.027 Schechner, 2005 70 0.93 [0.08 – 10.86 ] 1.0 Swaminathan, 2013 208 6.86 [3.10 – 15.15 ] <0.001 RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS - AMINOGLUCÓSIDOS Aminoglucósidos n OR IC 95% p Branco, 2006 324 3.69 [2 .03 - 6.69 ] 0.001 Evangelos, 2011 302 2.82 [ 1.22 – 6.51 ] 0.013 Hussein, 2013 317 3 [ 1.5 - 6.1 ] 0.002 Jeona, 2008 184 0.88 [ 0.32 – 2.40 ] 0.803 Khetam, 2009 461 1.19 [0.5 – 2.6 ] 0.66 Kwak, 2005 150 0.74 [0.25 – 2.18 ] 0.221 Lautenbach, 2010 2542 1.34 [ 0.95 – 1.86 ] 0.09 Lee, 2004 520 1.76 [ 1.02 – 3.05 ] 0.06 Liew, 2013 80 10.3 [2.31 - 45.92 ] <0.01 Mueller, 2013 176 4.1 [1.1 – 16.0 ] 0.030 Nouer, 2005 42 1.39 [0.20 – 9.45 ] 1.00 Orsi, 2011 100 1.57 [0.54 - 4.49] NS Orsi, 2013 143 0.55 [ 0.13 – 2.27 ] 0.21 Park, 2010 78 3.1 [ 1.2 – 8.1 ] 0.03 Schechner, 2005 70 4.00 [0.34 – 46.68 ] 0.276 Swaminathan, 2013 208 2.25 [ 0.69 – 7.31 ] 0.18 Teena, 2013 274 2.56 [1.07 – 6.14 ] 0.03 RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS – CEFALOSPORINAS / CEFEPIME Cefepime n OR IC 95% p Branco, 2006 324 3.35 [1.91 - 5.89 ] 0.001 Linares, 2011 99 3.6 [1.206 - 10.741 ] 0.022 Liu, 2012 75 28.05 [2.92 - 269.85 ] 0.004 Nouer, 2005 42 7.22 [ 1.19 – 44.00 ] 0.03 Swaminathan, 2013 208 6.2 [2.41 – 15.94 ] <0.001 Teena, 2013 274 2.77 [ 1.58 – 4.86 ] 0.001 Tuona, 2007 77 0.77 [0.28– 2.23 ] 0.419 RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS – CEFALOSPORINAS 3era GENERACIÓN Cefalosporina de 3era Generación n OR IC 95% p Branco, 2006 324 3.65 [ 1.88 - 7.22 ] 0.001 Jeona, 2008 184 1.31 [0.60 – 2.87 ] 0.495 Kwak, 2005 150 1.71 [0.76 – 3.89 ] 0.191 Lee, 2004 520 2.75 [1.77 – 4.27] 0.0001 Orsi, 2011 100 2.41 [0.85 - 6.79] NS Park, 2010 78 9.6 [1.3 – 171.3 ] 0.02 Park, 2011 99 1.6 [0.7 - 3.7 ] 0.39 Tuona, 2007 77 0.50 [0.15 – 1.67 ] 0.203 RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS – CEFALOSPORINAS 2da GENERACIÓN Cefalosporina de 2da Generación n OR IC 95% p Evangelos, 2011 302 0.69 [0.37 – 1.29 ] 0.236 Jeona, 2008 184 0.12 [0.02 – 1.01 ] 0.051 Kwak, 2005 150 1.64 [0.30 – 8.91 ] 1.0 Lee, 2004 520 0.48 [0.17 – 1.39 ] 0.24 Orsi, 2011 100 4.44 [1.07 - 18.38 ] 0.019 Orsi, 2013 143 0.44 [0.04–4.40 ] 0.27 Park, 2011 99 1.7 [0.7 - 4.6 ] 0.17 RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS – PENCILINA CON INHIBIDOR Penicilina con Inhibidor n OR IC 95% p Branco, 2006 324 2.79 [1.51 - 5.16] <0.001 Jeona, 2008 184 1.21 [0.22 – 6.65 ] 0.827 Khetam, 2009 461 1.75 [1.0 – 2.8 ] 0.03 Kwak, 2005 150 2.07 [0.18 – 24.15 ] 0.311 Lee, 2004 520 0.64 [0.32 – 1.31 ] 0.29 Linares, 2011 99 2.6 [ 1.083 - 6.648 ] 0.033 Park, 2011 99 7.8 [2.2 - 26.9 ] 0.001 Pinar, 2008 170 6.425 [2.187 - 18.875 ] 0.001 Schechner, 2005 70 2.81 [0.57 – 13.81 ] 0.227 Swaminathan, 2013 208 3.23 [1.73 – 6.02 ] <0.001 Teena, 2013 274 5 [2.26 – 10.85 ] 0.001 Tuona, 2007 77 1.64 [0.42 – 6.34 ] 0.351 RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS – METRONIDAZOL Metronidazol n OR IC 95% p Branco, 2006 324 3.37 [1.95 - 5.82 ] 0.001 Evangelos, 2011 302 1.24 [0.68 – 2.27 ] 0.488 Jeona, 2008 184 3.02 [ 1.39 – 6.56 ] 0.005 Kwak, 2005 150 2.00 [0.71 – 5.68 ] 0.364 Liew, 2013 80 4.17 [1.07 - 16.13 ] 0.03 Schechner, 2005 70 2.71 [0.65 – 11.30 ] 0.258 Swaminathan, 2013 208 3.44 [ 1.64 – 7.24] 0.001 RESULTADOS: EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS Colistina n OR IC 95% p Hussein, 2013 317 12.1 [4.4 - 32.8 ] <0.001 Khetam, 2009 461 6.36 [1.9 – 20.5 ] 0.003 Routs, 2013 799 1.113 [1.046 – 1.184 ] 0.001 Shilo, 2013 262 2.04 [1.04 – 4.02 ] 0.036 Linezolid n OR IC 95% p Swaminathan, 2013 208 7 [1.59 – 30.8 ] 0.01 Teena, 2013 274 4.60 [ 2.0 – 10.7 ] 0.001 DISCUSIÓN: ENFERMEDAD PULMONAR • En EPOC puntualmente, se evidenció un comportamiento como factor de riesgo independiente con un OR ajustado de hasta 21.38 IC 95% [2.95-154.92] valor de p 0.002 en un estudio. • Gran amplitud del intervalo de confianza. • Comportamiento fue consistente en 3 estudios más Park et al (30), (33), Swaminathan et al (34), todos estadísticamente significativos . • Sin embargo en los estudios restantes 8 que evaluaron esta variable, no se encontró asociación siginificativa. DISCUSIÓN: ENFERMEDAD RENAL • En insuficiencia renal crónica sin terapia dialítica cinco estudios no encontraron asociación significativa (40–44) • Dos estudios del mismo autor, evaluaron por separado insuficiencia renal aguda encontrando que es un factor de riesgo importante: 2013 (41) OR 6.23 [2.21–17.55] valor de p 0.001; 2011 OR 3.80 IC 95% [1.27 - 11.37] p 0.008. Orsi et al. DISCUSIÓN:DIABETES MELLITUS • Un estudio con OR ajustado de 2,82 IC 95% [1,25-6,38] • 15 estudios restantes sin asociación. • Sería pertinente estratificar los pacientes diabéticos según su control metabólico al momento del ingreso hospitalario. DISCUSIÓN • No se observa en general una asociación clara con mayor riesgo de infección por GNR-CBP (30,34–36,38,46,48–52) en pacientes con enfermedades oncológicas. • No se encontró asociación con la medicación inmunosupresora como corticoides. • En quimioterapia no se encontró asociación (47,50) excepto en el estudio de Liew (43) que encontró un OR de 3,73 IC 95% [1,19-11,7] p 0,02 • Un único estudio reporta aspirado de medula ósea como factor de riesgo OR 16.41 [1.57-171.73] p 0.02) • Un solo estudio describió la relación de falla cardiaca y presencia de este tipo de resistencia (48) OR 2.36 IC 95% [1.15–4.83] p 0.019 DISCUSIÓN • La estancia en unidad de cuidado intensivo es un claro factor riesgo, demostrado con contundencia en la mayoría de los estudios (41,42,44,45,50,54), pese a que se exploró como variable categórica en la mayor parte de los artículos, valdría la pena explorar por días de exposición. • Shilo 2013, realizó un estudio de colonización con bacteriuria como factor predictor de muerte, diseño de casos y controles 1:1 controles; paciente con urocultivo positivo para Klesiella sp resistente a CPB versus Klebsiella sp., sensible. Se observó un aumento crudo de la mortalidad sin embargo no hay significancia estadística, puede obedecer al pequeño tamaño de la muestra y al diseño retrospectivo del estudio DISCUSIÓN • En cuanto a procedimientos invasivos, se observó que la ventilación mecánica, el cateterismo vesical y la sonda nasogástrica muestran una asociación estadísticamente significativa en la mayoría de los estudios que los exploraron como factor de riesgo para adquirir GNR-CP en el hospital. • En la mayoría de los estudios no se encontró relación con catéter venoso central, ni con intervenciones quirúrgicas. Solo llama la atención gastrostomía (Prabaker, OR 38.5 (4.9–301.4) valor de p 0.001) DISCUSIÓN Principales antibióticos que aumentan el riesgo de desarrollar resistencia de CP:  Carbapenémicos  Quinolonas  Cefepime  Metronidazol y Colistina con 4 estudios cada uno  Linezolid 2 estudios  No hay una asociación contundente con la exposición previa a penicilinas con inhibidor (ampiclina sulbactam y piperacilina tazobactam), los macrólidos (35,38,42,44,53) y aminoglucósidos (47) CONCLUSIONES • Hay hallazgos que sugieren que la insuficiencia renal aguda es factor de riesgo para colonización o infección en medio hospitalario por GNR-CBP. • En cuántos a las demás comorbilidades exploradas hay amplia divergencia en los resultados. • No se encontró una relación clara como factor de riesgo respecto a medicación inmunosupresora, incluyendo los esteroides y la quimioterapia. • Deben ampliarse estudios sobre sonda nasogástrica, aspirado de medula ósea y gastrostomía como probables factores de riesgo. • La exposición previa a antibióticos como carbapenémicos, quinolonas, cefepime, glicopéptidos, metronidazol, linezolid y colistina son los principales factores de riesgo para adquirir GNR- CBP. • Otros medicamentos como la tigeciclina ameritan más estudios. CONCLUSIONES • Limitaciones de los estudios: alta variabilidad de los tamaño de muestra • Ninguno de los artículos publicó un cálculo apropiado de tamaño mínimo de muestra necesario. • Se exploraban diferentes variables en cada estudio, las más frecuentes a la mayoría de estudios Diabetes mellitus, catéter venoso o arterial central y uso previo de antibióticos. • Se sugiere la realización de estudios con enrolamiento de los pacientes de forma prospectiva, un tamaño de muestra adecuado calculado previamente y preferiblemente multicéntricos, para aumentar la validez externa. DECLARACIÓN CONFLICTO DE INTERÉS Los autores declaran no tener conflicto de interés, ni financiamiento de ningún particular. GRACIAS BIBLIOGRAFÍA • 1. Kattan JN, Villegas M V., Quinn JP. New developments in carbapenems. Clin Microbiol Infect [Internet]. European Society of Clinical Infectious Diseases; 2008;14(12):1102–11. Available from: http://dx.doi.org/10.1111/j.1469- 0691.2008.02101.x • 2. Luna CM, Rodriguez-noriega E, Bavestrello L, Guzmán-blanco M. Gram-Negative Infections in Adult Intensive Care Units of Latin America and the Caribbean. 2014;2014. • 3. Patel G, Bonomo R a. “Stormy waters ahead”: Global emergence of carbapenemases. Front Microbiol. 2013;4(MAR):1–17. • 4. Casellas J. Resistencia a los antibacterianos en América Latina: consecuencias para la infectología. Rev Panam Salud Publica [Internet]. 2011;30(6):519–28. Available from: http://www.scielosp.org/pdf/rpsp/v30n6/a04v30n6.pdf • 5. Andradre V. Emergencia de la resistencia a carbapenemes en Pseudomonas aeruginosa productora de metalo- betalactamasas. Bioquimia. 2005;30(2). • 6. Gupta N, Limbago BM, Patel JB, Kallen AJ. Carbapenem-resistant enterobacteriaceae: Epidemiology and prevention. Clin Infect Dis. 2011;53(1):60–7. • 7. Hirsch EB, Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): An emerging cause of multidrug-resistant infection. J Antimicrob Chemother. 2010;65(6):1119–25. • 8. Sader HS, Jones RN, Gales AC, Silva JB, Pignatari AC. SENTRY antimicrobial surveillance program report: Latin American and Brazilian results for 1997 through 2001. Braz J Infect Dis. 2004;8(1):25–79. • 9. Peleg AY, Seifert H, Paterson DL. Acinetobacter baumannii: Emergence of a successful pathogen. Clin Microbiol Rev. 2008;21(3):538–82. BIBLIOGRAFÍA • 10. Maya JJ, Ruiz SJ, Blanco VM, Gotuzzo E, Guzman-Blanco M, Labarca J, et al. Current status of carbapenemases in Latin America. Expert Rev Anti Infect Ther [Internet]. 2013;11(7):657–67. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23879607 • 11. Suarez CJ, Kattán JN, Guzmán AM, Villegas M V. Mecanismos de resistencia Acinetobacter y Enterobacteriaceae y estrategias para su prevención y control. Infectio. 2006;10(2):85–93. • 12. Gales AC, Castanheira M, Jones RN, Sader HS. Antimicrobial resistance among Gram-negative bacilli isolated from Latin America: Results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (Latin America, 2008-2010). Diagn Microbiol Infect Dis [Internet]. Elsevier Inc.; 2012;73(4):354–60. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2012.04.007 • 13. Villegas M V., Kattan JN, Correa A. Acinetobacter baumannii con carbapenemasa OXA-23 en Dissemination of Acinetobacter baumannii clones with OXA-23 carbapenemase in Colombian hospitals. Antimicrob Agents Chemother. 2007;24(6):2007. • 14. Hernández-gómez C, Blanco VM, Motoa G, Correa A, Maya JJ, Cadena E De, et al. Evolución de la resistencia antimicrobiana de bacilos Gram negativos en unidades de cuidados intensivos en Colombia. Biomédica. 2014;34(1):91–100. • 15. Lautenbach E, Synnestvedt M, Weiner MG, Bilker WB, Vo L, Schein J, et al. Imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa: emergence, epidemiology, and impact on clinical and economic outcomes. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(1):47–53. • 16. Pitout JDD, Laupland KB. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: an emerging public- health concern. Lancet Infect Dis. 2008;8(March):159–66. • 17. Tafur D, Villegas V. Mecanismos de resistencia a los antibióticos en bacterias Gram negativas. Infectio. 2008;12(3):217–26. • 18. Patel G, Bonomo R a. Status report on carbapenemases: challenges and prospects. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(5):555–70. • 19. Teo J, Cai Y, Tang S, Lee W, Tan TY, Tan TT, et al. Risk factors, molecular epidemiology and outcomes of ertapenem- resistant, carbapenem-susceptible enterobacteriaceae: A case-case-control study. PLoS One. 2012;7(3):1–8. BIBLIOGRAFÍA • 20. Lambiase A, Piazza O, Rossano F, Del Pezzo M, Tufano R, Catania MR. Persistence of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii strains in an Italian intensive care unit during a forty-six month study period. New Microbiol. 2012;35(2):199–206. • 21. Organización Panamericana de la Salud. Alerta epidemiológica: Diseminación de carbapenemasas en Klebsiella pneumoniae en Latinoamérica. 2010;2–6. • 22. Organización Panamericana de la Salud. Alerta epidemiológica: Primer hallazgo de carbapenemasas de tipo New Delhi metalobetalactamasas (NDM) en Latinoamérica. 2011. • 23. Cortes JA, Leal AL, Montañez AM, Buitrago G, Castillo JS, Guzman L. Frequency of microorganisms isolated in patients with bacteremia in intensive care units in Colombia and their resistance profiles. Brazilian J Infect Dis. 2013;17(3):346–52. • 24. Higgins J, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0 [Internet]. 2011. Available from: http://www.cochrane-handbook.org • 25. Moher D, Shamseer L, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M, et al. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015 statement. Syst Rev [Internet]. 2015;4(1):1. Available from: http://www.systematicreviewsjournal.com/content/4/1/1 • 26. Shamseer L, Moher D, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M, et al. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols ( PRISMA-P ) 2015 : elaboration and explanation. BMJ. 2015;7647:1–25. • 27. López de Argumedo M, Reviriego E, Andrío E, Rico R, Sobradillo N, Hurtado de Saracho I. Revisión externa y validación de instrumentos metodológicos para la Lectura Crítica y la síntesis de la evidencia científica. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Servicio de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco (Osteba). 2006. • 28. Wells G, Shea B, O’Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses [Internet]. 2013. Available from: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp • 29. Carson K-L, Mertz D, Loeb M. Newcastle-Ottawa Scale: comparing reviewers’ to authors’ assessments. BMC Med Res Methodol [Internet]. BMC Medical Research Methodology; 2014;14(1):45. Available from: http://www.biomedcentral.com/1471-2288/14/45 BIBLIOGRAFÍA • 30. Park YS, Lee H, Chin BS, Han SH, Hong SG, Hong SK, et al. Acquisition of extensive drug-resistant Pseudomonas aeruginosa among hospitalized patients: Risk factors and resistance mechanisms to carbapenems. J Hosp Infect. 2011;79(1):54– 8. • 31. Caballero A, Torres-Duque C a., Jaramillo C, Bolívar F, Sanabria F, Osorio P, et al. Prevalence of COPD in five Colombian cities situated at low, medium, and high altitude (PREPOCOL study). Chest. 2008;133(2):343–9. • 32. Liu SW, Chang HJ, Chia JH, Kuo AJ, Wu TL, Lee MH. Outcomes and characteristics of ertapenem-nonsusceptible Klebsiella pneumoniae bacteremia at a university hospital in Northern Taiwan: A matched case-control study. J Microbiol Immunol Infect [Internet]. Elsevier Taiwan LLC; 2012;45(2):113–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jmii.2011.09.026 • 33. Park YS, Lee H, Lee KS, Hwang SS, Cho YK, Kim HY, et al. Extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii: Risk factors for acquisition and prevalent OXA-type carbapenemases-a multicentre study. Int J Antimicrob Agents [Internet]. Elsevier B.V.; 2010;36(5):430–5. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2010.06.049 • 34. Swaminathan M, Sharma S, Poliansky Blash S, Patel G, Banach DB, Phillips M, et al. Prevalence and risk factors for acquisition of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the setting of endemicity. Infect Control Hosp Epidemiol [Internet]. 2013;34(8):809–17. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23838221 • 35. Lee S, Kim NJ, Choi S, Hyong T, Chung J, Woo J, et al. Risk Factors for Acquisition of Imipenem-Resistant Acinetobacter baumannii : a Case-Control Study Risk Factors for Acquisition of Imipenem-Resistant Acinetobacter baumannii : a Case-Control Study. 2004;48(1):224–8. • 36. Noue SA, Nucci M, Moreira BM. Risk Factors for Acquisition of Multidrug-Resistant. Society. 2005;49(9):3663–7. • 37. Kim T, Chong YP, Park SY, Jeon M-H, Choo EJ, Chung J-W, et al. Risk factors for hospital-acquired pneumonia caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria in critically ill patients: a multicenter study in Korea. Diagn Microbiol Infect Dis [Internet]. Elsevier Inc.; 2014;78(4):457–61. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24462178 • 38. Ahn JY, Song JE, Kim MH, Choi H, Kim JK, Ann HW, et al. Risk factors for the acquisition of carbapenem-resistant Escherichia coli at a tertiary care center in South Korea: A matched case-control study. Am J Infect Control [Internet]. Elsevier Inc; 2014;42(6):621–5. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajic.2014.02.024 • 39. Falagas ME, Rafailidis PI, Kofteridis D, Virtzili S, Chelvatzoglou FC, Papaioannou V, et al. Risk factors of carbapenem- resistant Klebsiella pneumoniae infections: A matched case - Control study. J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):1124–30. BIBLIOGRAFÍA • 40. Orsi GB, García-Fernández a., Giordano a., Venditti C, Bencardino a., Gianfreda R, et al. Risk factors and clinical significance of ertapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in hospitalised patients. J Hosp Infect [Internet]. Elsevier Ltd; 2011;78(1):54–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhin.2011.01.014 • 41. Orsi GB, Bencardino a., Vena a., Carattoli a., Venditti C, Falcone M, et al. Patient risk factors for outer membrane permeability and KPC-producing carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae isolation: Results of a double case-control study. Infection. 2013;41(1):61–7. • 42. Hussein K, Raz-Pasteur a., Finkelstein R, Neuberger a., Shachor-Meyouhas Y, Oren I, et al. Impact of carbapenem resistance on the outcome of patients’ hospital-acquired bacteraemia caused by Klebsiella pneumoniae. J Hosp Infect [Internet]. Elsevier Ltd; 2013;83(4):307–13. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhin.2012.10.012 • 43. Liew Y-X, Tan T-T, Lee W, Ng J-L, Chia D-Q, Wong G-C, et al. Risk factors for extreme-drug resistant Pseudomonas aeruginosa infections in patients with hematologic malignancies. Am J Infect Control [Internet]. Elsevier Inc; 2012;41(2):140–4. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajic.2012.02.025 • 44. Tuon FF, Gortz LW, Rocha JL. Risk factors for pan-resistant Pseudomonas aeruginosa bacteremia and the adequacy of antibiotic therapy. Brazilian J Infect Dis [Internet]. Elsevier Editora Ltda; 2012;16(4):351–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.bjid.2012.06.009 • 45. Dizbay M, Tunccan OG, Sezer BE, Hizel K. Nosocomial imipenem-resistant Acinetobacter baumannii infections: epidemiology and risk factors. Scand J Infect Dis. 2010;42(10):741–6. • 46. Branco Fortaleza CM, Freire MP, Filho DDCM, de Carvalho Ramos M. Risk factors for recovery of imipenem- or ceftazidime-resistant pseudomonas aeruginosa among patients admitted to a teaching hospital in Brazil. Infect Control Hosp Epidemiol. 2006;27(9):901–6. • 47. Mueller MR, Hayden MK, Fridkin SK, Warren DK, Phillips L, Lolans K, et al. Nosocomial acquisition of Pseudomonas aeruginosa resistant to both ciprofloxacin and imipenem: A risk factor and laboratory analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(7):565–70. • 48. Eagye KJ, Kuti JL, Nicolau DP. Risk factors and outcomes associated with isolation of meropenem high-level-resistant Pseudomonas aeruginosa. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30(8):746–52. • 49. Schwaber MJ, Klarfeld-Lidji S, Navon-Venezia S, Schwartz D, Leavitt A, Carmeli Y. Predictors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae acquisition anions hospitalized adults and effect of acquisition on mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(3):1028–33. • 50. Hussein K, Sprecher H, Mashiach T, Oren I, Kassis I, Finkelstein R. Carbapenem resistance among Klebsiella pneumoniae isolates: risk factors, molecular characteristics, and susceptibility patterns. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30(7):666–71. BIBLIOGRAFÍA • 51. Vitkauskiene A, Dambrauskiene A, Cerniauskiene K, Rimdeika R, Sakalauskas R. Risk factors and outcomes in patients with carbapenem-resistant Acinetobacter infection. Scand J Infect Dis. 2012;(February 2012):1–6. • 52. Kwak YG, Choi S-H, Choo EJ, Chung J-W, Jeong J-Y, Kim NJ, et al. Risk factors for the acquisition of carbapenem- resistant Klebsiella pneumoniae among hospitalized patients. Microb Drug Resist. 2005;11(2):165–9. • 53. Jeon MH, Choi SH, Kwak YG, Chung JW, Lee SO, Jeong JY, et al. Risk factors for the acquisition of carbapenem-resistant Escherichia coli among hospitalized patients. Diagn Microbiol Infect Dis [Internet]. Elsevier Inc.; 2008;62(4):402–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2008.08.014 • 54. Linares CJ. Factores de riesgo para infección o colonización por Klensiella pneumoniae resistente a carbapenemicos en un hospital universitario de tercer nivel. Bogotá 2009-2010. Universidad del Rosario, Universidad CES; 2011. • 55. Prabaker K, Lin MY, McNally M, Cherabuddi K, Ahmed S, Norris A, et al. : A Multihospital Study. Infect Control Hosp Epidemiol. 2012;000–000. • 56. Shilo S, Assous M V., Lachish T, Kopuit P, Bdolah-Abram T, Yinnon a. M, et al. Risk factors for bacteriuria with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae and its impact on mortality: A case-control study. Infection. 2013;41(2):503–9. • 57. Kritsotakis EI, Tsioutis C, Roumbelaki M, Christidou A, Gikas A. Antibiotic use and the risk of carbapenem-resistant extended-spectrum-??-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae infection in hospitalized patients: Results of a double case- control study. J Antimicrob Chemother. 2011;66(6):1383–91. • 58. Chopra T, Marchaim D, Awali R a., Krishna A, Johnson P, Tansek R, et al. Epidemiology of bloodstream infections caused by Acinetobacter baumannii and impact of drug resistance to both carbapenems and ampicillin-sulbactam on clinical outcomes. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(12):6270–5. • 59. Routsi C, Pratikaki M, Platsouka E, Sotiropoulou C, Papas V, Pitsiolis T, et al. Risk factors for carbapenem-resistant Gram-negative bacteremia in intensive care unit patients. Intensive Care Med. 2013;39(7):1253–61.