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Acceso Abierto

Determinación de anomalías cromosómicas y secuencias de ADN amplificadas en cáncer de mama

Título de la revista
Autores
Rondón L., Milena
Caicedo M., José
Robledo, José Fernando

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Fecha
2010-05-18

Directores

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Editor
Universidad del Rosario

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Resumen
El cáncer de mama en Colombia, es la tercera causa de muerte en la población en general y la segunda en mujeres. En el año 2002 el 40.5% de los casos se presentaron en mujeres menores de 50 años (Pardo, et al. 2003). El cáncer de mama resulta de múltiples factores, entre los que se incluyen cambios sucesivos en el genoma de células epiteliales originalmente normales, que pueden conducir a la activación de oncogenes, inactivación de genes supresores de tumor y pérdida de función de genes reparadores de daños al ADN. Estas alteraciones pueden también ser producto de anomalías cromosómicas tales como monosomías, trisomías, translocaciones, inversiones, pérdida de material genético y amplificaciones que también afectan la expresión de genes (1) (2) (3) (4). Sin embargo, el orden de aparición de los diferentes eventos no está completamente dilucidado. En este estudio se determinaron las anomalías cromosómicas y secuencias de ADN amplificadas en pacientes con cáncer de mama, tanto en muestras de sangre periférica como de tumor de mama de 30 pacientes. En las dos líneas celulares analizadas se observó una alta frecuencia de monosomías principalmente de los cromosomas X, 6, 7, 9, 17, 19 y 22. Hay una asociación entre las monosomías de los cromosomas 17 y 22 con el estado negativo para los receptores de estrógenos y progestágenos (p=0.027, p=0.050). También se encontró asociación entre la monosomía del cromosoma 19 con edad avanzada (p=0.034), observándose formas más agresivas de la enfermedad cuando ésta estuvo presente. Las monosomías fueron características de carcinomas ductales infiltrantes de todos los grados. En los demás tipos de carcinoma su frecuencia fue más baja. En el presente estudio se encontró una asociación significativa entre algunas anomalías cromosómicas y la enfermedad, no reportadas anteriormente, como fueron algunas monosomías, fragilidades y roturas cromosómicas y cromatídicas. La alta frecuencia de fragilidades encontradas tanto en sangre periférica (fra 9q12 p=0.001 y fra 3p14 p= 0.38) como de fragilidades expresadas espontáneamente (no inducidas por el uso de reactivos específicos) en muestras de tumor de mama (fra 1p11 p= 0.001, fra 2q11 p= 0.002), pueden ser el reflejo de una alta inestabilidad cromosómica en el genoma de estos pacientes, mostrando lautilidad de los estudios de fragilidad en la determinación de individuos en alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. En ensayos de FISH no se observaron amplificaciones de los genes ERBb2 y c-myc en los pacientes analizados. Esto concuerda con lo encontrado en la literatura en donde se ha reportado, para este tipo de tumores, una sobre expresión de la proteína sin amplificación del gen, explicada por desregulación de la expresión del gen, a su vez posiblemente debida a mutaciones en la región promotora o a alteraciones, que conducen a un aumento de la tasa de transcripción (5) (6) (7). Los resultados obtenidos, aunque preliminares, aportan nuevos marcadores cromosómicos que pueden orientar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de esta patología.
Abstract
Breast cancer is the third cause of death in the general population and the second one in Colombian women. In 2002, 40.5% of the cases were of women younger than 50. Breast cancer originates as a result of multiple and consecutive changes in the genome of normal epithelial cells, such as mutations, oncogene activation, inactivation of tumor suppression genes and of DNA damage repairing genes. The latter, can have its origin in chromosomal abnormalities such as monosomies, trisomies, translocations, inversions, loss of genetic material and amplifications, which may lead to over-expression of oncoproteins related with a greater risk of tumor progression (1) (2) (3) (4). However, very little is known about the sequence in which the different types of alterations of the genome appear. n the present study, the chromosomal abnormalities,and amplified DNA sequences were established in breast cancer patients in both samples of peripheral blood and of tissue from the breast tumor of 30 patients. A high frequency of monosomies, specially those of the chromosomes X, 6, 7, 9, 17, 19 and 22 were observed, with statistically meaningful differences between the monosomies of the chromosomes 17 and 22 and the negative STATE for the estrogen and progesterone receptors (p=0.027, p=0.050) and between the monosomy of the chromosome 19 with an advanced age (p=0.034), indicating more aggressive forms of the disease. The monosomies were characteristic of ductal infiltrating carcinomas of any stage and they were observed in a low frequency in other types of carcinomas. Although relationship between the monosomies, fragilities and BREAKINGS of the chromosome 9 with breast cancer has not been reported by previous studies, these chromosomal abnormalities were found in our study in a representative manner and this finding could constitute a new risk marker in this type of cancer. The high frequency and significance of the fragilities found in peripheral blood and (fra 9q12 p=0.001 y fra 3p14 p= 0.38) those of fragilities spontaneously expressed (not induced by the use of specific REACTIVOS) in breast tumor samples (fra 1p11 p= 0.001, fra 2q11 p= 0.002) may somehow confirm the high chromosomal instability in the genome of these patients, probably allowing these fragility tests to be useful in the early determination of the individuals with a high risk of developing breast cancer. Amplification of the ERBb2 and c-myc genes was not observed in FISH assays in any of the analyzed patients; this agrees with related research, in which an over-expression of the protein without an adequate amplification of the gene has been found in this type of tumors, probably due to mutations in the promoter region and an increase in the transcription rate without there being an amplification of the gene (5) (6) (7). The obtained results, although preliminary, are important due to the fact that they contribute to the search of new chromosomal markers and are also important to the orientation of the diagnosis, prognosis and treatment of this disease.
Palabras clave
Anomalías cromosómicas , Cáncer de mama , Citogenética , FISH , ERBb2 , C-MYC
Keywords
Chromosomical abnormalities , Cytogenetics , Breast cancer
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