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MON-235 Bone Morphogenic Protein Receptor Variants: A New Cause of Primary Ovarian Insufficiency
Título de la revista
Autores
Beau, Isabelle
Renault, Lucie
Clémence, Delcour
Patino, Liliana
Delemer, Brigitte
Laissue, Paul
Young, Jacques
Binart, Nadine
Fecha
2019-04-15
Directores
ISSN de la revista
Título del volumen
Editor
Oxford University
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Resumen
La insuficiencia ovárica primaria (POI) es una causa importante de infertilidad. Esta enfermedad se caracteriza por amenorrea con un aumento en los niveles de gonadotropina y afecta al 1% de las mujeres antes de los 40 años. POI puede ser el resultado de un amplio espectro de trastornos causados ??por dos mecanismos principales: desarrollo folicular anormal y agotamiento del folículo debido a un defecto en su formación o un agotamiento aberrantemente rápido del stock. Aunque la mayoría de los casos son idiopáticos, el POI puede desencadenarse por una enfermedad autoinmune, agentes infecciosos, efectos iatrogénicos o causas genéticas. También puede ser parte de enfermedades sindrómicas como el síndrome de Turner, Fragile-X o Blepharophimosis Ptosis Epicanthus Inversus. Sin embargo, en la mayoría de los casos, se desconoce la causa de los PDI, lo que sugiere que aún no se han descubierto nuevos genes causantes.1 . Identificamos variaciones en aproximadamente cincuenta genes potencialmente vinculados a POI, incluidos nuevos genes que nunca se describieron como asociados con la etiología de enfermedades, como los genes relacionados con AuTophagy ( ATG ) 2 , el gen KHDRBS1 que codifica una proteína de unión a ARN 3 , el gen NOTCH2 4 . . también encontramos variantes en los genes que codifican receptores de la proteína morfogenética ósea ( BMPR1A y Bmpr1b ) en tres pacientes. Estos receptores se unen a ligandos de la superfamilia TGF?. Mutaciones de miembros de esta familia (por ejemplo , BMP15 , GDF9) se sabe que están involucrados en la etiología de POI. BMPR codifica receptores transmembrana con actividad serina-treonina quinasa expresada en las células de la granulosa de los folículos en crecimiento. Se predice que las variaciones de sentido erróneo, ubicadas en el dominio de la quinasa de ambos receptores 1A y 1B, son perjudiciales en silico . Estudiamos la vía de señalización de estos receptores: fosforilación de proteínas SMAD, medición de su actividad transcripcional y expresión de genes diana específicos y demostramos que son perjudiciales. Bmpr1a - / - y Bmpr1b - / -Los modelos de ratón desarrollan infertilidad debido a una ovulación espontánea reducida y una expansión del cúmulo comprometida, respectivamente, lo que indica que ambos genes juegan un papel crucial en la fertilidad. En total, nuestro estudio describe las primeras mutaciones BMPR1A y ??1B asociadas con POI y aumenta el número de genes implicados formalmente como responsables de esta afección. 1 Patiño LC, Beau I, Carlosama C, Buitrago JC, González R, Suárez CF, Patarroyo MA, Delemer B, Young J, Binart N, Laissue P. Hum Reprod. 2017; 32 (7): 1512-1520. 2 Delcour C, Amazit L, Patino L, Magnin F, Fagart J, Delemer B, Young J, Laissue P, Binart N, Beau I. Genet Med. 2018 (en prensa) 3Carlosama C, Patiño L, Beau I, Morel A, Delemer B, Young J, Binart N, Laissue P. Clin Endocrinol (Oxf). 2018 (en prensa) 4 Patiño LC, Beau I, Morel A, Delemer B, Young J, Binart N, Laissue P. Hum Mutat. 2018 (en prensa)
Abstract
Primary ovarian insufficiency (POI) is a major cause of infertility. This disease is characterized by amenorrhea with an increase in gonadotropin levels and affects 1% of women before the age of 40. POI may be the result of a broad spectrum of disorders caused by two main mechanisms: abnormal follicular development and follicle depletion due to a defect in their formation or an aberrantly rapid depletion of the stock. Although the majority of cases are idiopathic, POI can be trigged by autoimmune disease, infectious agents, iatrogenic effects, or genetic causes. It may also be part of syndromic diseases such as Turner, Fragile-X or Blepharophimosis Ptosis Epicanthus Inversus syndrome. However, in the majority of cases, the cause of POI is unknown suggesting that new causative genes are yet to be discovered. We conducted a Whole Exome Sequencing on 69 Caucasian women with sporadic POI and performed a bioinformatics analysis on a specific subset of 420 coherent candidate genes1. We identified variations in about fifty genes potentially linked to POI, including new genes never described to be associated with the diseases aetiology, such as AuTophagy related Genes (ATG)2, KHDRBS1 gene encoding an RNA-binding protein3, NOTCH2 gene4... We also found variants in genes encoding Bone Morphogenetic Protein Receptors (BMPR1A and BMPR1B) in three patients. These receptors bind ligands of TGF? superfamily. Mutations of members of this family (e.g. BMP15, GDF9) are known to be involved in the etiology of POI. BMPR encode transmembrane receptors with serine-threonine kinase activity expressed in the granulosa cells of growing follicles. Missense variations, located in the kinase domain of both receptors 1A and 1B, are predicted to be deleterious in silico. We studied the signaling pathway of these receptors: SMAD proteins phosphorylation, measurement of their transcriptional activity and expression of specific target genes and showed that they are deleterious. Bmpr1a -/- and Bmpr1b-/- mouse models develop infertility due to a reduced spontaneous ovulation and compromised cumulus expansion respectively, indicating that both genes play a crucial role in fertility. Altogether, our study describes the first BMPR1A and 1B mutations associated with POI and increases the number of genes formally implicated as being responsible for this condition. 1Patiño LC, Beau I, Carlosama C, Buitrago JC, González R, Suárez CF, Patarroyo MA, Delemer B, Young J, Binart N, Laissue P. Hum Reprod. 2017; 32(7):1512-1520. 2Delcour C, Amazit L, Patino L, Magnin F, Fagart J, Delemer B, Young J, Laissue P, Binart N, Beau I. Genet Med. 2018 (in press) 3Carlosama C, Patiño L, Beau I, Morel A, Delemer B, Young J, Binart N, Laissue P. Clin Endocrinol (Oxf). 2018 (in press) 4Patiño LC, Beau I, Morel A, Delemer B, Young J, Binart N, Laissue P. Hum Mutat. 2018 (in press)
Palabras clave
Genética , Ciencias biológicas , Infertilidad
Keywords
Genetics , Biological Sciences , Infertility
