Doctorado en Ciencias Biomédicas
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Examinando Doctorado en Ciencias Biomédicas por Director "Ramírez Clavijo, Sandra Rocío"
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Identification of transcriptomic responses related to normal, healthy and accelerated aging(2018-12-14) Payan-Gomez, Cesar; Ramírez Clavijo, Sandra RocíoEl envejecimiento es la reducción de las capacidades fisiológicas y adaptativas del organismo con el paso del tiempo. La acumulación de daño en el ADN podría ser el evento central desencadenante del proceso de envejecimiento. Los síndromes progeroides causados por una deficiencia de la sub-vía de reparación de escisión de nucleótidos acoplada a transcripción (TCR-NER) presentan un vínculo directo entre daño en el ADN y envejecimiento. Hay un paralelo entre la respuesta transcripcional de ratones progeroides y ratones sometidos a restricción dietética (DR) (una intervención que prolonga la vida). La DR aumenta la resistencia a diferentes formas de estrés. Ratones deficientes en TCR-NER también son menos susceptibles a un tipo de estrés agudo. El paralelo entre las respuestas transcriptómicas de los animales en dos extremos de esperanza de vida se ha explicado por la existencia de una respuesta de supervivencia programada. Esta tesis aborda varias cuestiones relacionadas con la respuesta de supervivencia utilizando principalmente el análisis de datos transcriptómicos. Primero, se estableció que los ratones viejos activan una respuesta de supervivencia incompleta después de tres días de DR, en segundo lugar, se describió un mecanismo común de activación de la respuesta protectora. En tercer lugar, se proporcionó una conexión entre la acumulación de daño en el ADN y la neurodegeneración. Finalmente, por medio de una metodología de análisis integrador sobre datos de transcriptómica de cerebro humano se encontró que en envejecimiento normal los astrocitos desarrollan dos fenotipos opuestos. - ÍtemAcceso AbiertoNew molecular approches using AR, FOXA1 and HER2 for outcome classification of estrogen Receptor-Positive (ER+) breast cancers”(2018-06-06) Rangel Jiménez, Nelson Enrique; Sapino, Anna; Ramírez Clavijo, Sandra RocíoHere, we studied new prognostic and predictive easy access strategies in breast cancer (molecular markers), for better classify ER+ breast cancer disease, which might provide additional information and be complementary to the clasical clinical-pathological prediction models.
- ÍtemAcceso AbiertoThe effector of hedgehog signaling, the transcription factor GLI1: novel regulatory mechanisms and role in tamoxifen treatment(2017-01-30) Villegas Gálvez, Victoria Eugenia; Zaphiropoulos, Peter; Ramírez Clavijo, Sandra RocíoIn Chapter I, we describe the characterization of an RNA transcript from the antisense strand of the GLI1 gene, termed GLI1AS, with no potential to code for a long protein, which acts as a negative regulator of GLI1 expression. We provide evidence for capping and polyadenylation of this antisense RNA, suggesting that it is processed similarly to a typical mRNA, even though it lacks the potential to code a protein. Additionally, our data show that GLI1 mRNA expression is higher than GLI1AS across all samples examined, consistent with the results reported for most antisense transcripts with regulatory roles on the corresponding sense gene. Chromatin immunoprecipitation assays supported the notion that GLI1AS acts as an epigenetic modifier, which elicits negative feedback on GLI1 expression via local chromatin remodeling, observations that were in-line with cellular proliferation and chick chorioallantoic membrane (CAM) tumor assays. In Chapter 2, we present in vitro data using a number of different breast cancer cell lines, demonstrating the modulatory effect of tamoxifen (TAM) on cellular proliferation and expression of HH signaling components, in particular GLI1. Our results show that cell lines that express nuclear GLI1 staining after TAM treatment exhibit an increase in cell proliferation compared to control, GLI1 negative cells. These findings could indicate that the HH signaling pathway can be activated by TAM in breast cancer cells, eliciting cellular growth.
- ÍtemAcceso AbiertoA trans-methylation mechanism between the two major H3K9 methyltransferases SETDB1 and SUV39H1 regulates heterochromatin establishment(2018-09-21) Cruz Tapias, Paola Andrea; Ait-Si-Ali, Slimane; Ramírez Clavijo, Sandra RocíoLa tri-metilación de la lisina 9 de la histona 3 (H3K9me3) es una modificación epigenética requerida para la formación y el mantenimiento de la heterocromatina, la estabilidad genómica y el silenciamiento de elementos transposables en células madre embrionarias (CMEs). SETDB1 es una metiltransferasa específica de la lisina 9 de la histona 3 crucial durante el desarrollo de los mamíferos debido a que regula la pluripotencia de las CMEs en el embrión. Los resultados de este trabajo sugieren que SETDB1 lleva a cabo un proceso de auto-metilación que es requerido para el mantenimiento de la pluripotencia, el crecimiento y la viabilidad de las CMEs murinas. Adicionalmente, análisis de transcriptoma completo (RNA-seq) mostraron que la integridad de las dos lisinas auto-metiladas es requerida para el silenciamiento tanto de genes codificantes como de elementos transposables. De hecho, análisis de ChIP-seq revelaron que una deficiencia en la auto-metilación conlleva a una disminución en el establecimiento de H3K9me3 en loci blanco. Nuestros resultados sugieren que la auto-metilación de SETDB1 es un pre-requisito para la trans-metilación por SUV39H1. Este mecanismo podría regular no solamente la interacción física entre SETDB1 y SUV39H1 (vía el cromodominio de SUV39H1), sino también la cooperación para el establecimiento y el mantenimiento de la heterocromatina y el silenciamiento de los elementos transposables. Por todo lo anterior, los resultados de este trabajo revelan un nuevo mecanismo que regula las funciones de SETDB1, el cual es crucial para la identidad y el mantenimiento de las CMEs.
