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Structural Modelling of KCNQ1 and KCNH2 Double Mutant Proteins, Identified in Two Severe Long QT Syndrome Cases, Reveals New Insights into Cardiac Channelopathies

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dc.creatorAgudelo, William A.
dc.creatorRamiro Gil-Quiñones, Sebastian
dc.creatorFonseca, Alejandra
dc.creatorArenas, Alvaro
dc.creatorSierra-Díaz, Diana Carolina
dc.creatorPatarroyo, Manuel A.
dc.creatorLaissue, Paul
dc.creatorSuárez, Carlos F.
dc.creatorCabrera, Rodrigo
dc.date.accessioned2025-11-07T20:26:18Z
dc.date.available2025-11-07T20:26:18Z
dc.date.created2021-09-24
dc.date.issued2021-11-28
dc.descriptionEl síndrome de QT largo congénito (LQTS) es una canalopatía cardíaca caracterizada por la prolongación del intervalo QT y anomalías en la onda T, causada principalmente por mutaciones en los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A. Aunque su herencia suele ser autosómica dominante, se han reportado mutaciones heterocigotas compuestas en genes que codifican canales de potasio, asociadas a formas más graves y de inicio temprano de la enfermedad. Este estudio realizó simulaciones de dinámica molecular de canales KCNQ1 y hERG, tanto de tipo silvestre como con mutaciones compuestas encontradas en dos pacientes con fenotipos severos de LQTS. El análisis permitió observar los impactos estructurales de distintas configuraciones de canales mutantes en estado activado. Los resultados mostraron cambios moderados en la energía de plegamiento (generalmente estabilizadores) y en la movilidad y volumen de los canales, lo que sugiere posibles alteraciones en el flujo de iones K⁺. Los canales heterotetrámeros mostraron alteraciones intermedias respecto a los homotetrámeros. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que las mutaciones heterocigotas compuestas no siempre generan alteraciones estructurales sinérgicas en los canales.
dc.description.abstractCongenital long QT syndrome (LQTS) is a cardiac channelopathy characterized by QT interval prolongation and T-wave abnormalities, mainly caused by mutations in KCNQ1, KCNH2, and SCN5A. Although its inheritance pattern is mostly autosomal dominant, compound heterozygous mutations in potassium channel genes have been linked to more severe and early-onset cases. This study performed all-atom molecular dynamics simulations of KCNQ1 and hERG channels, both wild-type and compound mutant forms identified in two patients with severe LQTS phenotypes. The analysis evaluated structural impacts of various mutant channel configurations in the activated state. Results revealed moderate changes in folding energy (mostly stabilizing), as well as alterations in channel mobility and volume, suggesting possible disruptions in K⁺ ion flow. Hetero-tetrameric mutant channels exhibited intermediate structural changes compared to homo-tetrameric ones. These findings support the hypothesis that compound heterozygous mutations do not necessarily produce synergistic structural alterations in cardiac potassium channels.
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.3390/ijms222312861
dc.identifier.urihttps://repository.urosario.edu.co/handle/10336/46893
dc.language.isoeng
dc.rightsAttribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International*
dc.rights.accesRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accesoAbierto (Texto completo)spa
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dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.source.bibliographicCitationSchwartz, P.J.; Ackerman, M.J. The long QT syndrome: A transatlantic clinical approach to diagnosis and therapy. Eur. Heart J. 2013, 34, 3109–3116. [CrossRef]
dc.source.bibliographicCitationSchwartz, P.J.; Priori, S.G.; Napolitano, C. How Really Rare Are Rare Diseases?: The Intriguing Case of Independent Compound Mutations in the Long QT Syndrome. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2013, 14, 1120–1121. [CrossRef] [PubMed]
dc.source.bibliographicCitationGiudicessi, J.R.; Wilde, A.A.; Ackerman, M.J. The genetic architecture of long QT syndrome: A critical reappraisal. Trends Cardiovasc. Med. 2018, 28, 453–464. [CrossRef] [PubMed]
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dc.source.bibliographicCitationShimizu, W. Clinical Impact of Genetic Studies in Lethal Inherited Cardiac Arrhythmias. Circ. J. 2008, 72, 1926–1936. [CrossRef]
dc.source.instnameinstname:Universidad del Rosariospa
dc.source.reponamereponame:Repositorio Institucional EdocURspa
dc.subjectSíndrome de QT largo congénito
dc.subjectCanalopatía cardíaca
dc.subjectKCNQ1
dc.subjectKCNH2
dc.subjectSCN5A
dc.subjectDinámica molecular
dc.subjectMutaciones heterocigotas compuestas
dc.subjectCanales de potasio
dc.subject.keywordCongenital long QT syndrome
dc.subject.keywordCardiac channelopathy
dc.subject.keywordKCNQ1
dc.subject.keywordKCNH2
dc.subject.keywordSCN5A
dc.subject.keywordMolecular dynamics
dc.subject.keywordCompound heterozygous mutations
dc.subject.keywordPotassium channels
dc.titleStructural Modelling of KCNQ1 and KCNH2 Double Mutant Proteins, Identified in Two Severe Long QT Syndrome Cases, Reveals New Insights into Cardiac Channelopathies
dc.typejournalArticle
dc.type.hasVersioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.spaArtículo
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