Ítem
Acceso Abierto

Identifying new potential genetic biomarkers for HELLP syndrome using massive parallel sequencing

Título de la revista
Autores
Gómez-Murcia, Tatiana
Aguirre-García, Angel

Archivos
Fecha
2020-09-05

Directores
Laissue, Paul
Ardila-Montealegre, Javier
Serrano, Norma

ISSN de la revista
Título del volumen
Editor
Universidad del Rosario

Buscar en:

Métricas alternativas

Resumen
Introduccion: La preeclampsia (PE) es una enfermedad multisistémica de ocurrencia frecuente que afecta aproximadamente al 5% de los embarazos. Los pacientes con PE pueden desarrollar el síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas), una afección potencialmente mortal para la madre y el feto. La investigación sobre el origen genético de HELLP ha sido relativamente infructuosa, principalmente porque la función placentaria normal y la regulación de la presión arterial implican la regulación fina de cientos de genes. Objetivo: Identificar nuevos genes y mutaciones que constituyan posibles biomarcadores del síndrome HELLP. Diseño del estudio: El presente estudio de casos y controles involucró la secuenciación del exoma completo de 79 mujeres HELLP no emparentadas. Las variantes candidatas se seleccionaron en una población de control constituida por 176 individuos. Se utilizaron filtros bioinformáticos estrictos para seleccionar variantes de secuencia potencialmente etiológicas en un subconjunto de 487 genes. Utilizamos un modelo robusto de mutación in silico para predecir el efecto potencial sobre la estructura de la proteína. Resultados: Identificamos numerosas variantes de secuencia en genes relacionados con angiogénesis / coagulación / regulación de la presión arterial, diferenciación / comunicación / adhesión celular, ciclo celular y regulación de genes transcripcionales, biología de la matriz extracelular, metabolismo de lípidos y respuesta inmunológica. Cinco variantes de secuencia generaron codones de parada prematuros en genes que desempeñan un papel esencial en la fisiología placentaria (STOX1, PDGFD, IGF2, MMP1 y DNAH11). Seis variantes (ERAP1- p.Ile915Thr, ERAP2- p.Leu837Ser, COMT-p.His192Gln, CSAD-p.Pro418Ser, CDH1- p.Ala298Thr y CCR2-p.Met249Lys) llevaron a la desestabilización de la estructura de las proteínas, ya que tenían una energía significativa y cambios relacionados con la interacción de residuos. Identificamos al menos dos mutaciones en el 57% de los pacientes, argumentando a favor de un origen poligénico para el síndrome HELLP. Conclusión: Nuestros resultados proporcionan evidencia novedosa sobre el origen genético de PE / HELLP, lo que lleva a la propuesta de nuevos biomarcadores, con potencial utilidad clínica.
Abstract
Background: Preeclampsia (PE) is a frequently occurring multisystemic disease affecting ~5% of pregnancies. PE patients may develop HELLP syndrome (haemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet), a mother and foetus life-threatening condition. Research into HELLP’s genetic origin has been relatively unsuccessful, mainly because normal placental function and blood pressure regulation involve the fine-regulation of hundreds of genes. Objective: To identify new genes and mutations constituting potential biomarkers for HELLP syndrome. Study design: The present case-control study involved whole-exome sequencing of 79 unrelated HELLP women. Candidate variants were screened in a control population constituted by 176 individuals. Stringent bioinformatics filters were used for selecting potentially etiological sequence variants in a subset of 487 genes. We used robust in silico mutation modelling for predicting the potential effect on protein structure. Results: We identified numerous sequence variants in genes related to angiogenesis/coagulation/blood pressure regulation, cell differentiation/communication/adhesion, cell cycle and transcriptional gene regulation, extracellular matrix biology, lipid metabolism and immunological response. Five sequence variants generated premature stop codons in genes playing an essential role in placental physiology (STOX1, PDGFD, IGF2, MMP1 and DNAH11). Six variants (ERAP1- p.Ile915Thr, ERAP2- p.Leu837Ser, COMT-p.His192Gln, CSAD-p.Pro418Ser, CDH1- p.Ala298Thr and CCR2-p.Met249Lys) led to destabilisation of protein structure as they had significant energy and residue interaction-related changes. We identified at least two mutations in 57% of patients, arguing in favour of a polygenic origin for the HELLP syndrome. Conclusion: Our results provide novel evidence regarding PE/HELLP’s genetic origin, leading to new biomarkers, having potential clinical usefulness, being proposed.
Palabras clave
biomarcadores genéticos , Sindrome HELLP , Medicina molecular , Secuenciación exoma completo
Keywords
Genetic biomarkers , HELLP syndrome , Molecular medicine , Protein modelling Whole-exome sequencing (WES)
Buscar en:
Enlace a la fuente