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Acceso Abierto
Linking genotype to trophoblast phenotype in preeclampsia and HELLP syndrome associated with STOX1 genetic variants
Título de la revista
Autores
Morel, Adrien
Bermudez-Guzman, L.
Benouda, I.
Laissue, P.
Costa, L.
Jiménez, K. M.
Fournier, T.
Stouvenel, L.
Méhats, C.
Miralles, F.
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Fecha
2024-03-15
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Resumen
La preeclampsia es un trastorno hipertensivo importante del embarazo con una heredabilidad del 50%. El primer gen identificado implicado en la enfermedad es el STOX1, un factor de transcripción, cuya variante Y153H predispone a padecer la enfermedad. También se identificaron dos mutaciones raras en mujeres colombianas afectadas por hemólisis, elevación de enzimas hepáticas, síndrome de plaquetas bajas, una complicación de la preeclampsia (T188N y R364X). Aquí, exploramos los efectos de estas variantes en modelos de células de trofoblasto (BeWo) donde STOX1 fue invalidado previamente. En primer lugar, demostramos que la eliminación de STOX1 altera la respuesta al estrés oxidativo, la proliferación celular y la capacidad de fusión. Luego, demostramos que las versiones mutantes de STOX1 desencadenan alteraciones en los perfiles genéticos, el crecimiento, la fusión y el manejo del estrés oxidativo. Los resultados también revelan alteraciones de la interacción STOX con el ADN cuando las mutaciones afectaron el dominio de unión al ADN de STOX1 (Y153H y T188N). También revelamos aquí que un contribuyente importante de estos efectos parece ser el factor de transcripción E2F3.
Abstract
Preeclampsia is a major hypertensive pregnancy disorder with a 50% heritability. The first identified gene involved in the disease is STOX1, a transcription factor, whose variant Y153H predisposes to the disease. Two rare mutations were also identified in Colombian women affected by the hemolysis, elevated liver enzyme, low platelet syndrome, a complication of preeclampsia (T188N and R364X). Here, we explore the effects of these variants in trophoblast cell models (BeWo) where STOX1 was previously invalidated. We firstly showed that STOX1 knockout alters response to oxidative stress, cell proliferation, and fusion capacity. Then, we showed that mutant versions of STOX1 trigger alterations in gene profiles, growth, fusion, and oxidative stress management. The results also reveal alterations of the STOX interaction with DNA when the mutations affected the DNA-binding domain of STOX1 (Y153H and T188N). We also reveal here that a major contributor of these effects appears to be the E2F3 transcription factor.
Palabras clave
Embarazo , Genética humana , Fenotipado , Biología celular , Transcriptómica
Keywords
Pregnancy , Human Genetics , Phenotyping , Cell biology , Transcriptomics
