Ítem
Embargo
Phenotypic and molecular characterization of the largest worldwide cluster of hereditary angioedema type 1
Título de la revista
Autores
Arias-Flórez, Juan Sebastian
Ramírez Jiménez, Sandra Ximena
Bayona Gómez, Bibiana
Castro Castillo, Lina
Correa-Martinez, Valeria
Sanchez-Gomez, Yasmín
Usaquén-Martínez, William
Casas-Vargas, Lilian Andrea
Olmos Olmos, Carlos Eduardo
Contreras Bravo, Nora
Fecha
2024-12-26
Directores
Restrepo Fernández, Carlos Martin
ISSN de la revista
Título del volumen
Editor
Universidad del Rosario
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Resumen
El angioedema hereditario tipo 1 (AEH1) es una enfermedad rara, genéticamente heterogénea y autosómica dominante. Es una afección altamente variable, insidiosa y potencialmente mortal, caracterizada por una hinchazón subcutánea y submucosa local repentina, a menudo asimétrica y episódica, causada por variantes moleculares patógenas en el gen SERPING1, que codifica la proteína inhibidora de C1. Este estudio realizó la caracterización fenotípica y molecular de un grupo de AEH1 que incluye el mayor número de afectados a nivel mundial. Se encontró un grupo geográfico de AEH1 en el departamento de Boyacá, al noreste de Colombia, que comprende cuatro familias no relacionadas, con 79 miembros sospechosos de estar afectados. Se realizó secuenciación de nueva generación (NGS) en 2 de las 4 familias (Familia 1 y Familia 4), identificando las variantes c.1420C>T y c.1238T>G, respectivamente. Esta última corresponde a una mutación novedosa. Para las familias 2 y 3, la variante c.1417G>A se confirmó mediante secuenciación de Sanger. Esta variante ya se había notificado al paciente antes del inicio de este estudio. Mediante métodos de aprendizaje profundo, se predijo la estructura de la proteína inhibidora de C1, p.Gln474* y p.Met413Arg, y se propuso el mecanismo molecular relacionado con la etiología de la enfermedad. Mediante secuenciación de Sanger, se realizó un análisis de segregación familiar en 44 individuos pertenecientes a las familias analizadas. La identificación de este clúster y su análisis molecular permitirá la identificación oportuna de nuevos casos y el establecimiento de estrategias de tratamiento adecuadas. Nuestros resultados demuestran la importancia de realizar estudios genéticos poblacionales en una región multiclúster para las enfermedades genéticas.
Abstract
Hereditary angioedema type 1 (HAE1) is a rare, genetically heterogeneous, and autosomal dominant disease. It is a highly variable, insidious, and potentially life-threatening condition, characterized by sudden local, often asymmetric, and episodic subcutaneous and submucosal swelling, caused by pathogenic molecular variants in the SERPING1 gene, which codes for C1-Inhibitor protein. This study performed the phenotypic and molecular characterization of a HAE1 cluster that includes the largest number of affected worldwide. A geographically HAE1 cluster was found in the northeast Colombian department of Boyaca, which accounts for four unrelated families, with 79 suspected to be affected members. Next-Generation Sequencing (NGS) was performed in 2 out of 4 families (Family 1 and Family 4), identifying the variants c.1420C>T and c.1238T>G, respectively. The latter corresponds to a novel mutation. For Families 2 and 3, the c.1417G>A variant was confirmed by Sanger sequencing. This variant had been previously reported to the patient prior to the beginning of this study. Using deep-learning methods, the structure of the C1-Inhibitor protein, p.Gln474* and p.Met413Arg was predicted, and we propose the molecular mechanism related to the etiology of the disease. Using Sanger sequencing, family segregation analysis was performed on 44 individuals belonging to the families analyzed. The identification of this cluster and its molecular analysis will allow the timely identification of new cases and the establishment of adequate treatment strategies. Our results establish the importance of performing population genetic studies in a multi-cluster region for genetic diseases.
Palabras clave
Angioedema hereditario , Endogamia , Enfermedades geneticas
Keywords
Hereditary angioedema , Genetic diseases , Endogamy
