Ítem
Acceso Abierto
An updated examination of the perception of barriers for pharmacogenomics implementation and the usefulness of drug/gene pairs in Latin America and the Caribbean
Título de la revista
Autores
Salas-Hernández, Aimeé
Galleguillos, Macarena
Carrasco, Matías
López-Cortés3, Andrés
Ana Redal, María
Fonseca-Mendoza, Dora
Esperón, Patricia
González-Martínez, Farith
Lares-Asseff, Ismael
Lazarowski, Alberto
Fecha
2023-02-28
Directores
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Editor
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Resumen
Las variaciones moleculares en genes relacionados con la farmacocinética de los medicamentos determinan la variabilidad interindividual en la eficacia terapéutica y en la aparición de reacciones adversas a fármacos. El análisis de variantes de nucleótido único (SNV) se utiliza cada vez más en la práctica farmacogenética, y las tecnologías genómicas de nueva generación (NGS) se reconocen como herramientas poderosas para identificar variantes comunes, raras y novedosas. Sin embargo, estos perfiles genéticos siguen estando poco estudiados en poblaciones latinoamericanas, incluido Colombia. En este estudio se analizó la variabilidad de 35 genes del panel ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) mediante secuenciación completa del exoma (WES) en 509 individuos colombianos no relacionados, sin antecedentes de reacciones adversas a medicamentos. Las variantes raras se filtraron según una frecuencia alélica menor (MAF) <1% y su potencial efecto deletéreo. El impacto funcional de las variantes raras y novedosas se evaluó mediante un marco bioinformático optimizado para variantes farmacogenéticas. Los resultados mostraron que las variantes raras con cambio de sentido fueron 2,1 veces más frecuentes que las comunes, con 121 variantes potencialmente deletéreas. Se identificaron variantes raras con pérdida de función (LoF) en el 65,7% de los genes evaluados. Además, se detectaron 89 variantes con efecto farmacogenético clínico en 28 genes, principalmente de tipo missense (62%), sinónimas (22,5%), sitio de empalme (11,2%) e indels (3,4%). Los genes más polimórficos fueron ABCB1, ABCC2, CYP2B6, CYP2D6, DPYD, NAT2, SLC22A1 y UGT2B7. Los fenotipos metabolizadores de NAT2, CYP2B6 y DPYD mostraron la mayor variabilidad. El análisis de ascendencia reveló una mezcla genética en el 73% de la población, y las frecuencias alélicas mostraron diferencias significativas con otras poblaciones latinoamericanas, subrayando la importancia de realizar estudios farmacogenómicos en poblaciones con diversidad étnica. En conjunto, los datos indican que las variantes genéticas raras representan una fuente importante de variabilidad farmacogenética, explicando parte de la variabilidad no comprendida en la respuesta a los medicamentos. Estos hallazgos destacan la utilidad de la secuenciación del exoma completo (WES) para su aplicación en la práctica clínica farmacogenómica.
Abstract
Molecular variations in genes related to drug pharmacokinetics determine interindividual variability in therapeutic efficacy and adverse drug reactions. The analysis of single-nucleotide variants (SNVs) is increasingly used in pharmacogenetic practice, and next-generation sequencing (NGS) has emerged as a powerful tool for identifying common, rare, and novel variants. However, these genetic profiles remain underexplored in Latin-American populations, including Colombia. This study investigated the variability of 35 ADME core genes (absorption, distribution, metabolism, and excretion) using whole-exome sequencing (WES) of 509 unrelated Colombian individuals without previous reports of adverse drug reactions. Rare variants were filtered based on minor allele frequencies (MAF) <1% and their potential deleterious effects. The functional impact of novel and rare missense variants was evaluated using an optimized pharmacogenetic framework, and clinically validated variants were identified through PharmGKB and ClinVar databases. Results showed that rare missense pharmacogenetic variants were 2.1 times more frequent than common ones, with 121 predicted as potentially deleterious. Rare loss-of-function (LoF) variants were found in 65.7% of the genes analyzed. Additionally, 89 clinically relevant variants were detected in 28 genes, mainly missense (62%), synonymous (22.5%), splice site (11.2%), and indels (3.4%). The most polymorphic genes included ABCB1, ABCC2, CYP2B6, CYP2D6, DPYD, NAT2, SLC22A1, and UGT2B7. The NAT2, CYP2B6, and DPYD metabolizer phenotypes showed the highest variability. Ancestry analysis indicated an admixture in 73% of the population, and allele frequencies displayed significant differences compared with other Latin-American populations, emphasizing the importance of pharmacogenomic research in ethnically diverse populations. Overall, these findings reveal that rare variants are a major source of pharmacogenetic variability in drug pharmacokinetics and likely contribute to unexplained interindividual differences in drug response. The study provides evidence supporting the utility of WES for pharmacogenomic testing and its integration into clinical practice.
Palabras clave
Farmacogenómica , Farmacocinética , Variabilidad genética , Variantes raras , WES , Colombia , ADME , CYP2D6 , NAT2 , DPYD , NGS , Farmacogenética
Keywords
Pharmacogenomics , Pharmacokinetics , Genetic variability , Rare variants , Pharmacogenetics
