Ítem
Acceso Abierto
Characterization of ADME Gene Variation in Colombian Population by Exome Sequencing
Título de la revista
Autores
Silgado-Guzmán, Daniel Felipe
Angulo-Aguado, Mariana
Morel, Adrien
Niño-Orrego, María José
Ruiz-Torres, Daniel-Armando
Contreras Bravo, Nora Constanza
Restrepo, Carlos Martin
Recalde, Oscar Ortega
Fonseca-Mendoza, Dora Janeth
Fecha
2022-04-29
Directores
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Resumen
Las variaciones moleculares en genes relacionados con la farmacocinética de los fármacos determinan la variabilidad interindividual en la eficacia terapéutica y en la aparición de reacciones adversas a medicamentos (RAM). Este estudio analizó dicha variabilidad en una población colombiana, con el fin de identificar variantes genéticas que influyen en los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de los medicamentos. Se realizó secuenciación completa del exoma (WES) en 509 individuos colombianos no relacionados, sin antecedentes de RAM, para examinar 35 genes del panel central ADME. Se filtraron las variantes raras con una frecuencia alélica menor al 1% (MAF < 1%), y se evaluó su posible impacto funcional mediante un marco optimizado para variantes farmacogenéticas. También se compararon las frecuencias alélicas con otras poblaciones del repositorio gnomAD, y se analizó la ancestralidad mediante el paquete EthSEQ v2.1.4. Los resultados mostraron que las variantes raras de tipo missense fueron 2,1 veces más frecuentes que las comunes, y 121 variantes se predijeron como potencialmente dañinas. Se identificaron variantes de pérdida de función (LoF) en el 65,7% de los genes evaluados. Entre las variantes con efecto farmacogenético clínico, se encontraron 89 alteraciones en 28 genes, siendo los más polimórficos ABCB1, ABCC2, CYP2B6, CYP2D6, DPYD, NAT2, SLC22A1 y UGT2B7. Los fenotipos metabolizadores de NAT2, CYP2B6 y DPYD mostraron la mayor variabilidad. El análisis de ancestralidad reveló admixtura en el 73% de la población y diferencias significativas en las frecuencias alélicas con otras poblaciones latinoamericanas. El estudio concluye que las variantes genéticas raras son una fuente importante de variabilidad en los farmacogenes, lo que podría explicar parte de la variabilidad no comprendida en la respuesta a los medicamentos en la población colombiana.
Abstract
Molecular variations in genes related to drug pharmacokinetics determine interindividual variability in therapeutic efficacy and adverse drug reactions (ADRs). This study explored such variability in a Colombian population, aiming to identify genetic variants influencing absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) processes. Whole-exome sequencing (WES) was performed on 509 unrelated Colombian individuals with no prior ADRs to examine 35 ADME core genes. Rare variants were filtered using minor allele frequency (MAF) < 1% and evaluated for functional impact using an optimized pharmacogenetic framework. Allele frequencies were compared to other populations in the gnomAD database, and ancestry was assessed with EthSEQ v2.1.4. Results showed that rare missense variants were 2.1 times more frequent than common ones, with 121 predicted deleterious variants. Loss-of-function (LoF) variants were found in 65.7% of the genes. Among clinically relevant pharmacogenetic variants, 89 sequence alterations were identified in 28 genes, with ABCB1, ABCC2, CYP2B6, CYP2D6, DPYD, NAT2, SLC22A1, and UGT2B7 being the most polymorphic. NAT2, CYP2B6, and DPYD metabolizer phenotypes exhibited the highest variability. Ancestry analysis revealed admixture in 73% of individuals and significant allele frequency differences compared to other Latin-American populations. The findings indicate that rare genetic variants are a key source of variability in pharmacogenes, likely contributing to the unexplained interindividual differences in drug response in the Colombian population.
Palabras clave
Farmacogenética , Farmacogenómica , Variantes raras , Secuenciación del exoma , Farmacocinética , Colombia , Genes ADME , Variabilidad genética , Metabolismo de fármacos
Keywords
Pharmacogenetics , Pharmacogenomics , Rare variants , Whole-exome sequencing , Pharmacokinetics , ADME genes , Genetic variability , Drug metabolism
