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Characterization of ADME Gene Variation in Colombian Population by Exome Sequencing

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dc.creatorSilgado-Guzmán, Daniel Felipe
dc.creatorAngulo-Aguado, Mariana
dc.creatorMorel, Adrien
dc.creatorNiño-Orrego, María José
dc.creatorRuiz-Torres, Daniel-Armando
dc.creatorContreras Bravo, Nora Constanza
dc.creatorRestrepo, Carlos Martin
dc.creatorRecalde, Oscar Ortega
dc.creatorFonseca-Mendoza, Dora Janeth
dc.date.accessioned2025-11-11T14:22:22Z
dc.date.available2025-11-11T14:22:22Z
dc.date.created2022-04-29
dc.date.issued2022-06-30
dc.descriptionLas variaciones moleculares en genes relacionados con la farmacocinética de los fármacos determinan la variabilidad interindividual en la eficacia terapéutica y en la aparición de reacciones adversas a medicamentos (RAM). Este estudio analizó dicha variabilidad en una población colombiana, con el fin de identificar variantes genéticas que influyen en los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de los medicamentos. Se realizó secuenciación completa del exoma (WES) en 509 individuos colombianos no relacionados, sin antecedentes de RAM, para examinar 35 genes del panel central ADME. Se filtraron las variantes raras con una frecuencia alélica menor al 1% (MAF < 1%), y se evaluó su posible impacto funcional mediante un marco optimizado para variantes farmacogenéticas. También se compararon las frecuencias alélicas con otras poblaciones del repositorio gnomAD, y se analizó la ancestralidad mediante el paquete EthSEQ v2.1.4. Los resultados mostraron que las variantes raras de tipo missense fueron 2,1 veces más frecuentes que las comunes, y 121 variantes se predijeron como potencialmente dañinas. Se identificaron variantes de pérdida de función (LoF) en el 65,7% de los genes evaluados. Entre las variantes con efecto farmacogenético clínico, se encontraron 89 alteraciones en 28 genes, siendo los más polimórficos ABCB1, ABCC2, CYP2B6, CYP2D6, DPYD, NAT2, SLC22A1 y UGT2B7. Los fenotipos metabolizadores de NAT2, CYP2B6 y DPYD mostraron la mayor variabilidad. El análisis de ancestralidad reveló admixtura en el 73% de la población y diferencias significativas en las frecuencias alélicas con otras poblaciones latinoamericanas. El estudio concluye que las variantes genéticas raras son una fuente importante de variabilidad en los farmacogenes, lo que podría explicar parte de la variabilidad no comprendida en la respuesta a los medicamentos en la población colombiana.
dc.description.abstractMolecular variations in genes related to drug pharmacokinetics determine interindividual variability in therapeutic efficacy and adverse drug reactions (ADRs). This study explored such variability in a Colombian population, aiming to identify genetic variants influencing absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) processes. Whole-exome sequencing (WES) was performed on 509 unrelated Colombian individuals with no prior ADRs to examine 35 ADME core genes. Rare variants were filtered using minor allele frequency (MAF) < 1% and evaluated for functional impact using an optimized pharmacogenetic framework. Allele frequencies were compared to other populations in the gnomAD database, and ancestry was assessed with EthSEQ v2.1.4. Results showed that rare missense variants were 2.1 times more frequent than common ones, with 121 predicted deleterious variants. Loss-of-function (LoF) variants were found in 65.7% of the genes. Among clinically relevant pharmacogenetic variants, 89 sequence alterations were identified in 28 genes, with ABCB1, ABCC2, CYP2B6, CYP2D6, DPYD, NAT2, SLC22A1, and UGT2B7 being the most polymorphic. NAT2, CYP2B6, and DPYD metabolizer phenotypes exhibited the highest variability. Ancestry analysis revealed admixture in 73% of individuals and significant allele frequency differences compared to other Latin-American populations. The findings indicate that rare genetic variants are a key source of variability in pharmacogenes, likely contributing to the unexplained interindividual differences in drug response in the Colombian population.
dc.format.extent14 pp
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.3389/fphar.2022.931531
dc.identifier.urihttps://repository.urosario.edu.co/handle/10336/46905
dc.language.isoeng
dc.rightsAttribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International*
dc.rights.accesRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accesoAbierto (Texto completo)spa
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dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.source.bibliographicCitationAagaard, L., Strandell, J., Melskens, L., Petersen, P. S., and Holme Hansen, E. (2012). Global Patterns of Adverse Drug Reactions over a Decade: Analyses of Spontaneous Reports to VigiBase™. Drug Saf. 35 (12), 1171–1182. doi:10.2165/ 11631940-000000000-0000010.1007/BF03262002
dc.source.bibliographicCitationAmstutz, U., Henricks, L. M., Offer, S. M., Barbarino, J., Schellens, J. H. M., Swen, J. J., et al. (2018). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin. Pharmacol. Ther. 103 (2), 210–216. doi:10.1002/cpt.911
dc.source.bibliographicCitationAngulo-Aguado, M., Panche, K., Tamayo-Agudelo, C. A., Ruiz-Torres, D. A., Sambracos-Parrado, S., Niño-Orrego, M. J., et al. (2021). A Pharmacogenetic Study of CYP2C19 in Acute Coronary Syndrome Patients of Colombian Origin Reveals New Polymorphisms Potentially Related to Clopidogrel Therapy. J. Pers. Med. 11 (5), 400. doi:10.3390/jpm11050400
dc.source.bibliographicCitationArbitrio, M., Scionti, F., Di Martino, M. T., Caracciolo, D., Pensabene, L., Tassone, P., et al. (2021). Pharmacogenomics Biomarker Discovery and Validation for Translation in Clinical Practice. Clin. Transl. Sci. 14 (1), 113–119. doi:10.1111/cts.12869
dc.source.bibliographicCitationGenomes Project ConsortiumAuton, A., Brooks, L. D., Durbin, R. M., Garrison, E. P., Kang, H. M., Korbel, J. O., et al. (2015). A Global Reference for Human Genetic Variation. Nature 526 (7571), 68–74. doi:10.1038/nature15393
dc.source.instnameinstname:Universidad del Rosariospa
dc.source.reponamereponame:Repositorio Institucional EdocURspa
dc.subjectFarmacogenética
dc.subjectFarmacogenómica
dc.subjectVariantes raras
dc.subjectSecuenciación del exoma
dc.subjectFarmacocinética
dc.subjectColombia
dc.subjectGenes ADME
dc.subjectVariabilidad genética
dc.subjectMetabolismo de fármacos
dc.subject.keywordPharmacogenetics
dc.subject.keywordPharmacogenomics
dc.subject.keywordRare variants
dc.subject.keywordWhole-exome sequencing
dc.subject.keywordPharmacokinetics
dc.subject.keywordADME genes
dc.subject.keywordGenetic variability
dc.subject.keywordDrug metabolism
dc.titleCharacterization of ADME Gene Variation in Colombian Population by Exome Sequencing
dc.typejournalArticle
dc.type.hasVersioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.spaArtículo
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