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Alternate splicing converts human CD137 from costimulatory to immunosuppressive function

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dc.creatorRojas, Manuel
dc.creatorHeuer, Luke S.
dc.creatorZhang, Weici
dc.creatorSweeney, Nicolle
dc.creatorRamírez-Santana, Carolina
dc.creatorS.C. Leung, Patrick
dc.creatorLam, Alvin
dc.creatorKamat, Shraddha
dc.creatorMendelsohn, Andrew R.
dc.creatorHuang, Manley
dc.creatorYu, Bo
dc.creatorAckerman, Paulina
dc.creatorWei, Qisheng
dc.creatorLarrick, James W.
dc.creatorChen, Yi-Guang
dc.creatorRidgway, William M.
dc.date.accessioned2026-01-15T15:03:25Z
dc.date.available2026-01-15T15:03:25Z
dc.date.created2025-09-30
dc.date.issued2025-11-02
dc.descriptionEl CD137 humano unido a la membrana (mCD137) es una molécula coestimuladora bien conocida; sin embargo, se empalma alternativamente en dos transcritos (sCD137-1, 2) cuya función aún se desconoce. En este estudio, demostramos que las isoformas de sCD137 carecen de la región CRD4 y forman estructuras únicas en comparación con mCD137. Las células Treg humanas activadas producen ambas isoformas de empalme de CD137, que se regulan positivamente rápidamente tras la activación celular, e identifican un fenotipo de Treg activado junto con FOXP3, CTLA4 y sCTLA4. Diseñamos variantes recombinantes de Fc-Hu-sCD137, que son inmunosupresoras e inhiben la secreción y proliferación de IFN-γ en células T CD4+ y CD8+ purificadas de forma independiente de las CPA. Estos efectos están mediados por la regulación negativa de S6 y 4EBP1 de la vía del complejo 1 de mTOR. Las variantes humanas de sCD137, a diferencia de la forma unida a la membrana, son inmunosupresoras y podrían constituir un nuevo tratamiento para la inflamación y la autoinmunidad.
dc.description.abstractHuman membrane-bound CD137 (mCD137) is a well-known costimulatory molecule; however, it is alternatively spliced into two transcripts (sCD137-1, 2) whose function is not yet known. Here, we show that sCD137 isoforms lack the CRD4 region and form unique structures compared to mCD137. Human activated Tregs produce both CD137 splice isoforms, which are rapidly upregulated after cell activation, and identify an activated Treg phenotype along with FOXP3, CTLA4, and sCTLA4. We engineered recombinant Fc-Hu-sCD137 variants, which are immunosuppressive, inhibiting IFN-γ secretion and proliferation in purified CD4+and CD8+T cells in an APC-independent manner. These effects are mediated by the downregulation of S6 and 4EBP1 of the mTOR complex 1 pathway. Human sCD137 variants, in contrast to the membrane-bound form, are immunosuppressive and may be a novel treatment for inflammation and autoimmunity.
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.1016/j.jaut.2025.103498
dc.identifier.urihttps://repository.urosario.edu.co/handle/10336/47221
dc.language.isoeng
dc.rightsAttribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International*
dc.rights.accesRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accesoAbierto (Texto completo)spa
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dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.source.bibliographicCitationG. Magistrelli, P. Jeannin, N. Herbault, A. Benoit De Coignac, J.F. Gauchat, J. Y. Bonnefoy, Y. Delneste, A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells, Eur. J. Immunol. 29 (1999) 3596–3602, https://doi.org/10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID- IMMU3596>3.0.CO;2-Y.
dc.source.bibliographicCitationM. Rojas, L.S. Heuer, W. Zhang, Y.-G. Chen, W.M. Ridgway, The long and winding road: from mouse linkage studies to a novel human therapeutic pathway in type 1 diabetes, Front. Immunol. 13 (2022) 918837, https://doi.org/10.3389/ f immu.2022.918837.
dc.source.bibliographicCitationP.A. Lyons, W.W. Hancock, P. Denny, C.J. Lord, N.J. Hill, N. Armitage, T. Siegmund, J.A. Todd, M.S. Phillips, J.F. Hess, S.L. Chen, P.A. Fischer, L. B. Peterson, L.S. Wicker, The NOD Idd9 genetic interval influences the pathogenicity of insulitis and contains molecular variants of Cd30, Tnfr2, and Cd137, Immunity 13 (2000) 107–115, https://doi.org/10.1016/s1074-7613(00) 00012-1.
dc.source.bibliographicCitationP.A. Lyons, N. Armitage, F. Argentina, P. Denny, N.J. Hill, C.J. Lord, M.B. Wilusz, L.B. Peterson, L.S. Wicker, J.A. Todd, Congenic mapping of the type 1 diabetes locus, Idd3, to a 780-kb region of mouse chromosome 3: identification of a candidate segment of ancestral DNA by haplotype mapping, Genome Res. 10 (2000) 446–453, https://doi.org/10.1101/gr.10.4.446.
dc.source.bibliographicCitationM.H. Forsberg, B. Foda, D.V. Serreze, Y.-G. Chen, Combined congenic mapping and nuclease-based gene targeting for studying allele-specific effects of Tnfrsf9 within the Idd9.3 autoimmune diabetes locus, Sci. Rep. 9 (2019) 4316, https://doi.org/ 10.1038/s41598-019-40898-8.
dc.source.instnameinstname:Universidad del Rosariospa
dc.source.reponamereponame:Repositorio Institucional EdocURspa
dc.subject.keywordSoluble CD137
dc.subject.keywordCD137
dc.subject.keywordCD137L
dc.subject.keyword4-1BB
dc.subject.keyword4-1BBL
dc.subject.keywordTnfsf9
dc.subject.keywordTnfrsf9
dc.subject.keywordTregs
dc.subject.keywordTolerance
dc.subject.keywordAutoimmunity
dc.titleAlternate splicing converts human CD137 from costimulatory to immunosuppressive function
dc.typejournalArticle
dc.type.hasVersioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.spaArtículo
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