Ítem
Acceso Abierto
Alternate splicing converts human CD137 from costimulatory to immunosuppressive function
Título de la revista
Autores
Rojas, Manuel
Heuer, Luke S.
Zhang, Weici
Sweeney, Nicolle
Ramírez-Santana, Carolina
S.C. Leung, Patrick
Lam, Alvin
Kamat, Shraddha
Mendelsohn, Andrew R.
Huang, Manley
Fecha
2025-09-30
Directores
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Resumen
El CD137 humano unido a la membrana (mCD137) es una molécula coestimuladora bien conocida; sin embargo, se empalma alternativamente en dos transcritos (sCD137-1, 2) cuya función aún se desconoce. En este estudio, demostramos que las isoformas de sCD137 carecen de la región CRD4 y forman estructuras únicas en comparación con mCD137. Las células Treg humanas activadas producen ambas isoformas de empalme de CD137, que se regulan positivamente rápidamente tras la activación celular, e identifican un fenotipo de Treg activado junto con FOXP3, CTLA4 y sCTLA4. Diseñamos variantes recombinantes de Fc-Hu-sCD137, que son inmunosupresoras e inhiben la secreción y proliferación de IFN-γ en células T CD4+ y CD8+ purificadas de forma independiente de las CPA. Estos efectos están mediados por la regulación negativa de S6 y 4EBP1 de la vía del complejo 1 de mTOR. Las variantes humanas de sCD137, a diferencia de la forma unida a la membrana, son inmunosupresoras y podrían constituir un nuevo tratamiento para la inflamación y la autoinmunidad.
Abstract
Human membrane-bound CD137 (mCD137) is a well-known costimulatory molecule; however, it is alternatively spliced into two transcripts (sCD137-1, 2) whose function is not yet known. Here, we show that sCD137 isoforms lack the CRD4 region and form unique structures compared to mCD137. Human activated Tregs produce both CD137 splice isoforms, which are rapidly upregulated after cell activation, and identify an activated Treg phenotype along with FOXP3, CTLA4, and sCTLA4. We engineered recombinant Fc-Hu-sCD137 variants, which are immunosuppressive, inhibiting IFN-γ secretion and proliferation in purified CD4+and CD8+T cells in an APC-independent manner. These effects are mediated by the downregulation of S6 and 4EBP1 of the mTOR complex 1 pathway. Human sCD137 variants, in contrast to the membrane-bound form, are immunosuppressive and may be a novel treatment for inflammation and autoimmunity.
Palabras clave
Keywords
Soluble CD137 , CD137 , CD137L , 4-1BB , 4-1BBL , Tnfsf9 , Tnfrsf9 , Tregs , Tolerance , Autoimmunity
