Ítem
Acceso Abierto
Refining rare disease variant discovery in an isolated Andean community through imputation-enhanced IBD and kinship inference from whole exome sequencing data
Título de la revista
Autores
Gaviria-Sabogal, Cristian Camilo
Bernal, Ingrid Tatyana
Sánchez-Gómez, Yasmín
Usaquén, William
Casas-Vargas, Andrea
Contreras Bravo, Nora
Morel, Adrien
Fonseca-Mendoza, Dora J.
Restrepo, Carlos M
Cabrera, Rodrigo
Resumen
Las enfermedades genéticas raras representan un desafío diagnóstico considerable, especialmente en poblaciones geográficamente aisladas, donde la consanguinidad, los efectos fundador y la presencia de variantes novedosas influyen en los patrones de enfermedad. La secuenciación del exoma completo (WES) es una herramienta estándar para el diagnóstico de estas patologías; sin embargo, su cobertura limitada de regiones no codificantes restringe la inferencia de identidad por descendencia (IBD) y de regiones de homocigosidad (RoH). En este estudio se evaluó un enfoque mejorado mediante imputación para la detección de IBD y RoH utilizando datos de WES de 84 individuos pertenecientes a 51 familias de Boyacá, Colombia, una región andina con una compleja ancestría americana mestiza. Al emplear paneles de referencia amplios y multiancestrales para la imputación de genotipos, se logró aumentar la densidad de variantes y mejorar significativamente la detección de regiones IBD y RoH, siendo la herramienta KING la que mostró el mejor desempeño. La imputación basada únicamente en el panel de referencia de los 1000 Genomas presentó resultados inferiores en comparación con los datos WES sin imputar, mientras que los paneles más grandes y diversos ofrecieron un rendimiento superior. La integración de los resultados refinados de IBD con la información de pedigrí permitió identificar relaciones familiares no documentadas, aclarar el papel de la consanguinidad y optimizar la priorización de variantes candidatas. Estos hallazgos demuestran que los análisis de IBD potenciados por imputación fortalecen la utilidad del WES en estudios de enfermedades raras y contribuyen a diagnósticos genéticos más precisos y oportunos.
Abstract
Rare genetic diseases pose significant diagnostic challenges, especially in geographically isolated populations where consanguinity, founder effects, and novel variants often influence disease patterns. Whole-exome sequencing (WES) is standard practice for rare disease diagnostics, but its limited coverage of noncoding regions limits inheritance-by-descent (IBD) and Runs of Homozygosity (RoH) inference. In this study, we tested an imputation-enhanced IBD and RoH detection method using WES data of 84 individuals from 51 families in Boyacá, Colombia—an Andean region with complex admixed American ancestry. By leveraging large, multi-ancestry reference panels to impute genotypes and increase variant distribution, we achieved improved detection of IBD and RoH regions, with KING showing the best results among the different tools that were tested. Imputation with the 1000 Genome reference panel underperformed compared to raw WES data, whereas large reference panels with diverse ancestry showed the best performance. By integrating these refined IBD results with pedigree information, we identified cryptic family relationships, clarified the role of consanguinity, and improved the prioritization of candidate variants. Our findings show that imputation-enhanced IBD analyses can bolster the utility of WES for rare disease studies, contributing to more accurate and timely genetic diagnoses.
Palabras clave
Enfermedades genéticas raras , Secuenciación del exoma completo (WES) , Identidad por descendencia (IBD) , Regiones de homocigosidad (RoH) , Imputación genética , Consanguinidad , Diagnóstico genético , Variantes candidatas , Poblaciones aisladas , Boyacá (Colombia)
Keywords
Genotype imputation , Undiagnosed rare diseases , Kinship inference , Identity-by-descent , Consanguinity
