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Refining rare disease variant discovery in an isolated Andean community through imputation-enhanced IBD and kinship inference from whole exome sequencing data

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dc.creatorGaviria-Sabogal, Cristian Camilo
dc.creatorBernal, Ingrid Tatyana
dc.creatorSánchez-Gómez, Yasmín
dc.creatorUsaquén, William
dc.creatorCasas-Vargas, Andrea
dc.creatorContreras Bravo, Nora
dc.creatorMorel, Adrien
dc.creatorFonseca-Mendoza, Dora J.
dc.creatorRestrepo, Carlos M
dc.creatorCabrera, Rodrigo
dc.date.accessioned2026-01-26T18:35:49Z
dc.date.available2026-01-26T18:35:49Z
dc.date.created2025
dc.date.issued2025-08-15
dc.descriptionLas enfermedades genéticas raras representan un desafío diagnóstico considerable, especialmente en poblaciones geográficamente aisladas, donde la consanguinidad, los efectos fundador y la presencia de variantes novedosas influyen en los patrones de enfermedad. La secuenciación del exoma completo (WES) es una herramienta estándar para el diagnóstico de estas patologías; sin embargo, su cobertura limitada de regiones no codificantes restringe la inferencia de identidad por descendencia (IBD) y de regiones de homocigosidad (RoH). En este estudio se evaluó un enfoque mejorado mediante imputación para la detección de IBD y RoH utilizando datos de WES de 84 individuos pertenecientes a 51 familias de Boyacá, Colombia, una región andina con una compleja ancestría americana mestiza. Al emplear paneles de referencia amplios y multiancestrales para la imputación de genotipos, se logró aumentar la densidad de variantes y mejorar significativamente la detección de regiones IBD y RoH, siendo la herramienta KING la que mostró el mejor desempeño. La imputación basada únicamente en el panel de referencia de los 1000 Genomas presentó resultados inferiores en comparación con los datos WES sin imputar, mientras que los paneles más grandes y diversos ofrecieron un rendimiento superior. La integración de los resultados refinados de IBD con la información de pedigrí permitió identificar relaciones familiares no documentadas, aclarar el papel de la consanguinidad y optimizar la priorización de variantes candidatas. Estos hallazgos demuestran que los análisis de IBD potenciados por imputación fortalecen la utilidad del WES en estudios de enfermedades raras y contribuyen a diagnósticos genéticos más precisos y oportunos.
dc.description.abstractRare genetic diseases pose significant diagnostic challenges, especially in geographically isolated populations where consanguinity, founder effects, and novel variants often influence disease patterns. Whole-exome sequencing (WES) is standard practice for rare disease diagnostics, but its limited coverage of noncoding regions limits inheritance-by-descent (IBD) and Runs of Homozygosity (RoH) inference. In this study, we tested an imputation-enhanced IBD and RoH detection method using WES data of 84 individuals from 51 families in Boyacá, Colombia—an Andean region with complex admixed American ancestry. By leveraging large, multi-ancestry reference panels to impute genotypes and increase variant distribution, we achieved improved detection of IBD and RoH regions, with KING showing the best results among the different tools that were tested. Imputation with the 1000 Genome reference panel underperformed compared to raw WES data, whereas large reference panels with diverse ancestry showed the best performance. By integrating these refined IBD results with pedigree information, we identified cryptic family relationships, clarified the role of consanguinity, and improved the prioritization of candidate variants. Our findings show that imputation-enhanced IBD analyses can bolster the utility of WES for rare disease studies, contributing to more accurate and timely genetic diagnoses.
dc.format.extent11 pp
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.1093/hmg/ddaf132
dc.identifier.urihttps://repository.urosario.edu.co/handle/10336/47320
dc.language.isoeng
dc.rightsAttribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International*
dc.rights.accesRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accesoAbierto (Texto completo)spa
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dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.source.bibliographicCitationPhillips C, Parkinson A, Namsrai T. et al. Time to diagnosis for a rare disease: managingmedicaluncertainty.Aqualitativestudy. Orphanet J Rare Dis 2024;19:297.
dc.source.bibliographicCitationEwans LJ, Schofield D, Shrestha R. et al. Whole-exome sequenc ing reanalysis at 12 months boosts diagnosis and is cost effective when applied early in mendelian disorders. Genetics in Medicine 2018;20:1564–1574.
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dc.source.bibliographicCitationTemaj G, Nuhii N, Sayer JA. The impact of consanguinity on humanhealth and disease with an emphasis on rare diseases.J Rare Dis 2022;1:2
dc.source.bibliographicCitationCongreso de la República de Colombia. Ley 1392 de 2010. Ley 1392 de 2010,2010,http://www.secretariasenado.gov.co/senado/ basedoc/ley_1392_2010.html (accessed Jan 15, 2025).
dc.source.instnameinstname:Universidad del Rosariospa
dc.source.reponamereponame:Repositorio Institucional EdocURspa
dc.subjectEnfermedades genéticas raras
dc.subjectSecuenciación del exoma completo (WES)
dc.subjectIdentidad por descendencia (IBD)
dc.subjectRegiones de homocigosidad (RoH)
dc.subjectImputación genética
dc.subjectConsanguinidad
dc.subjectDiagnóstico genético
dc.subjectVariantes candidatas
dc.subjectPoblaciones aisladas
dc.subjectBoyacá (Colombia)
dc.subject.keywordGenotype imputation
dc.subject.keywordUndiagnosed rare diseases
dc.subject.keywordKinship inference
dc.subject.keywordIdentity-by-descent
dc.subject.keywordConsanguinity
dc.titleRefining rare disease variant discovery in an isolated Andean community through imputation-enhanced IBD and kinship inference from whole exome sequencing data
dc.typejournalArticle
dc.type.hasVersioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.spaArtículo
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