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ANÁLISIS CLÍNICO Y MOLECULAR DE UNA PACIENTECON PENTASOMIA DEL CROMOSOMA X.(2010) MATEUS ARBELAEZ, HEIDI ELIANA; SILVA ALDANA, CLAUDIA TAMAR; NORA CONSTANZA, CONTRERAS BRAVO; OSPINA, SANDRA YANETH; Fonseca Mendoza, Dora JanethIntroducción: la Pentasomia del X (49,XXXXX) es una alteración cromosómica poco frecuente, que afecta a mujeres y fue descrita en 1963 por Kesaree y Wooley. Hasta la fecha se han reportado menos de 30 casos en la literatura. Se presenta un caso de pentasomia del cromosoma X, y mediante técnicas de biología molecular (microsatélites) se determino el origen materno de los cromosomas X adicionales. Caso clínico: paciente de 28 meses, con talla baja proporcionada, braquicefalia, fascies característica, genitales externos femeninos con labios mayores hipoplásicos, braquidactilia, clinodactilia bilateral del quinto dedo, luxación de rodilla derecha, deformidad en varo. Se realizó cariotipo en sangre periférica que reportó un complemento cromosómico 49,XXXXX. Materiales y métodos: se realizó extracción de ADN y PCR para la amplificación de ocho microsatélites o STR’s tetra y dinucleotídicos situados a lo largo del cromosoma X. Los productos amplificados se analizaron en el secuenciador ALF EXPRESS. Con la información alélica se realizó la construcción del haplotipo y el análisis de dosis génica mediante la determinación del área bajo la curva. Resultados y discusión: el análisis de los ocho STR’s realizados en la paciente y sus padres, permitió establecer que los cromosomas X extras corresponden a información alélica heredada de la madre. Se analizan los resultados y los eventos que se han documentado como relacionados con los fenómenos de no disyunción. Conclusión: el origen de la doble no disyunción que generó la pentasomia es materna, en donde un ovulo tetrasómico, con cuatro copias de cromosoma X fue fecundado con un espermatozoide monosómico normal. - ÍtemAcceso AbiertoCreating and validating a warfarin pharmacogenetic dosing algorithm for colombian patients(2018) Galvez, Jubby Marcela; Restrepo Fernández, Carlos Martín; Contreras Bravo, Nora Constanza; Alvarado, Clara; Calderón Ospina, Carlos Alberto; Peña, Nidia; Cifuentes, Ricardo A; Duarte, Daniela; Laissue, Paul; Fonseca Mendoza, Dora JanethPurpose: Warfarin is an oral anticoagulant associated with adverse reaction to drugs due to wide inter-and intra-individual dosage variability. Warfarin dosage has been related to non-genetic and genetic factors. CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms affect warfarin metabolism and dosage. Due to the central role of populations’ ethnical and genetic origin on warfarin dosage variability, novel algorithms for Latin American subgroups are necessary to establish safe anticoagulation therapy. Patients and methods: We genotyped CYP2C9*2 (c.430C and gt; T), CYP2C9*3 (c.1075A and gt; C), CYP4F2 (c.1297G and gt; A), and VKORC1 (-1639 G and gt; A) polymorphisms in 152 Colombian patients who received warfarin. We evaluated the impact on the variability of patients’ warfarin dose requirements. Multiple linear regression analysis, using genetic and non-genetic variables, was used for creating an algorithm for optimal warfarin maintenance dose. Results: Median weekly prescribed warfarin dosage was significantly lower in patients having the VKORC1-1639 AA genotype and poor CYP2C9*2/*2,*2/*3 metabolizers than their wild-type counterparts. We found a 2.3-fold increase in mean dose for normal sensitivity patients (wild-type VKORC1/CYP2C9 genotypes) compared to the other groups (moderate and high sensitivity); 31.5% of the patients in our study group had warfarin sensitivity-related genotypes. The estimated regression equation accounted for 44.4% of overall variability in regard to warfarin maintenance dose. The algorithm was validated, giving 45.9% correlation (R 2 =0.459). Conclusion: Our results describe and validate the first algorithm for predicting warfarin maintenance in a Colombian mestizo population and have contributed toward the understanding of pharmacogenetics in a Latin American population subgroup. © 2018 Galvez et al.
- ÍtemAcceso AbiertoCITED2 mutations potentially cause idiopathic premature ovarian failure(2012) Fonseca Mendoza, Dora Janeth; Ojeda, Diego; Lakhal, Besma; Braham, Rim; Eggers, Stefanie; Turbitt, Erin; White, Stefan; Grover, Sonia; Warne, Garry; Zacharin, Margaret; Lam, Alexandra Nevin; Landolsi, Hanène; Elghezal, Hatem; Saâd, Ali; Restrepo Fernández, Carlos Martín; Fellous, Marc; Sinclair, Andrew; Koopman, Peter; Laissue, PaulAnomalies in gonadal development in a mouse knockout model of Cited2 have been recently described. In Cited2 -/- female gonads, an ectopic cell migration was observed and the female program of sex determination was transiently delayed. We hypothesize that, in humans, this temporary inhibition of genes should be sufficient to provoke a developmental impairment of the female gonads, conducive to premature ovarian failure (POF). To establish whether CITED2 mutations are a common cause of the disease, we performed a mutational analysis of this gene in a panel of patients with POF and in a group of control women with normal fertility. We amplified and directly sequenced the complete open reading frame of CITED2 in 139 patients with POF and 290 controls. This study revealed 5 synonymous and 3 nonsynonymous variants. Among these, 7 are novel. The nonsynonymous variant c.604C and gt;A (p.Pro202Thr) was found uniquely in 1 woman from the POF group. In silico analysis of this mutation indicated a potential deleterious effect. We conclude that mutations in CITED2 may be involved in POF pathogenesis. © 2012 Mosby, Inc. All rights reserved.
- ÍtemAcceso AbiertoSequence analysis of the ADRA2A coding region in children affected by attention deficit hyperactivity disorder(2013) Castro, Taryn; Mateus, Heidi Eliana; Fonseca Mendoza, Dora Janeth; Forero, Diego; Restrepo Fernández, Carlos Martín; Talero Gutiérrez, Claudia; Vélez van Meerbeke, Alberto Francisco; Laissue, PaulAttention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common neurobehavioral pathology characterized by distinct degrees of inattention, hyperactivity and impulsivity. Although ADHD etiology remains elusive, the ADRA2A candidate gene underlies a particular interest, since it participates in the prefrontal cortex regulation of executive function. Three SNPs located on 5? and 3?UTR regions of the gene have been extensively explored but none of them have been definitely validated as a predisposition or a causative sequence variation. In this study, in order to determine whether ADRA2A non-synonymous sequence variants, resulting in biochemical modifications of the protein, are a common cause of the disease we sequenced the complete ADRA2A coding region in a panel of ADHD children of Colombian origin. We identified the c.1138 C>A (p.Arg380Arg) silent substitution. We conclude that ADRA2A non-synonymous sequence variants do not cause ADHD in our sample population. We cannot formerly discard a potential role of this gene during ADHD pathogenesis since only the coding region was analysed. We hope that these results will encourage further researchers to sequence the promoter and coding regions of ADRA2A in large panels of ADHD patients from distinct ethnical origins. © 2013 Springer-Verlag Italia.
- ÍtemAcceso AbiertoEvidence of an association between 10/10 genotype of DAT1 and endophenotypes of attention deficit/hyperactivity disorder(2015) Agudelo, J.A.; Gálvez, J.M.; Fonseca Mendoza, Dora Janeth; Mateus Arbelaez, Heidi Eliana; Talero Gutiérrez, Claudia; Vélez van Meerbeke, Alberto FranciscoIntroducción: La variancia genética del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es determinante para el fenotipo. La repetición en tándem en número variable (VNTR) de 40 pares de bases (pb) en la región no traducida 3 (UTR) del gen DAT1 se ha asociado ala susceptibilidad de presentar TDAH debido al incremento de expresión del transportador de dopamina. Objetivo: Determinar la asociación entre el VNTR del DAT1 y el fenotipo y/o endofenotipos del TDAH en una muestra de ninos ˜ de 6 a 15 anos ˜ de la ciudad de Bogotá. Sujetos y métodos: Se seleccionó a 73 pacientes con TDAH y 54 controles. En todos los individuos se realizó una prueba de WISC y se valoraron las funciones ejecutivas. Mediante reacción en cadena de la polimerasa se amplificó el VNTR de DAT1. Se establecieron estadísticos genéticopoblacionales, análisis de asociación y correlación entre las pruebas neuropsicológicas y el genotipo. Resultados: El polimorfismo del DAT1 no mostró asociación con TDAH (p = 0,85). Sin embargo, el genotipo 10/10 evidenció asociación con el índice de velocidad de procesamiento (p < 0,05). En el subtipo hiperactividad hubo correlación genotípica con subpruebas de la función ejecutiva (flexibilidad cognitiva) (p ≤ 0,01). En el subgrupo mixto, el genotipo 10/10 se asoció al índice de comprensión verbal del WISC (p < 0,05). Conclusiones: Se encontró una correlación entre el genotipo del VNTR de DAT1 con la subprueba «índice de velocidad de procesamiento» del WISC y la subprueba «flexibilidad cognitiva» de la función ejecutiva. Este es el primer reporte que evalúa el gen DAT1 en población colombiana con TDAH.
- ÍtemAcceso AbiertoCarrier frequency of F508del mutation of cystic fibrosis in medical students from Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia(2007) Mateus H.E.; Fonseca Mendoza, Dora Janeth; Sanchez L.S.; Peñaloza I.F.; Forero D.V.; Perdomo P.A.; Quiasua D.C.; Ramírez A.; Montoya L.C.; Pérez L.A.; Amado H.P.; Molano J.A.; Amaya S.A.; Duran M.H.; Cárdenas V.C.; Guevara K.; Parga D.A.; Esparrogosa C.L.Introduction: Cystic fibrosis (CF) is the most frequent autosomical recessive disorder in Caucasian population with an incidence of in 2000 newborns. The disease is caused by mutations in the cfr gene, but the most common mutation is F508del, which accounts for 66% of CF chromosomes worldwide and a carrier frequency for Caucasian population of 1 in 25. Objective: To determine the carrier frequency of the F508del mutation in 110 unrelated, healthy students from the Facultad de Medicina, Universidad del Rosario. Methods. The presence of F508del mutation using PCR and heteroduplex analysis was determined. Results: Only four heterozygotes for F508del mutation were discovered. This represents a carrier frequency of 1 in 27 students. Conclusions: This estimated frequency of F508del carriers is higher than expected, encouraging further'screening in normal control individuals from different regions of Colombia. © 2007 Corporación Editora Médica del Valle.
- ÍtemAcceso AbiertoPopulation data on 15 autosomal STRs in a sample from Colombia(2009) Sánchez-Diz, Paula; Acosta, María Amparo; Fonseca Mendoza, Dora Janeth; Fernández, Marcela; Gómez, Yenny; Jay, Manuela; Alape, Joseph; Lareu, María Victoria; Carracedo, Angel; Restrepo Fernández, Carlos MartínWe present population genetic data of 15 STRs (CSF1PO, D3S1358, D5S818, D7S820, D8S1179, D13S317, D16S539, D18S51, D21S11, FGA, PENTA D, PENTA E, TH01, TPOX and VWA) obtained from a sample of 617 unrelated individuals from Colombia. Deviations from Hardy-Weinberg equilibrium were assessed and allele frequencies and parameters of forensic interest for each STR were calculated. The combined power of exclusion (PE) and the combined power of discrimination (PD) for the 15 tested STR loci were 0, 99999895 and more than 0, 9999999, respectively. The combined MP value was 1 in 1, 07888 × 10-17. Population comparisons between our sample and neighbouring populations from Latin America were carried out. Significant differences in above six markers were observed between our sample and two populations from Rio de Janeiro. © 2008 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.
- ÍtemAcceso AbiertoFrecuencia de mutación y de variantes de secuencia para los genes BRCA1 y BRCA2 en una muestra de mujeres colombianas con sospecha de síndrome de cáncer de mama hereditario: serie de casos(2015-12-21) Arias-Blanco JF; Ospino-Durán EA; Restrepo Fernández, Carlos Martín; Guzmán-AbiSaab L; Fonseca Mendoza, Dora Janeth; Ángel-Guevara DI; Garzón-Venegas E del P; Gamboa-Garay O; Obregón-Tito AJ; Gómez-Parrado, YObjetivo: describir variantes de secuencia en los genes BRCA1 y BRCA2 en una muestra de pacientes colombianas con historia personal o familiar de cáncer de mama sugestiva de riesgo genético. Materiales y métodos: serie de casos compuesta por 67 pacientes que fueron remitidas para estudio genético por sospecha de síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC). De los 67 casos, 42 (62,7%) cumplieron con los criterios de indicación médica de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) del 2013, y en ellos se realizó secuenciación completa de los genes BRCA1 y BRCA2. Se determinó la frecuencia de mutación, variantes de secuencia y significancia clínica de las variantes halladas con base en Breast Cancer Informa-tion Core (BIC). Resultados: se identificaron mutaciones para el gen BRCA1 en seis pacientes (14,3%), no se documentó mutación para el gen BRCA2, además se detectaron 43 variantes genéticas en 27 pacientes (64,2% de 42 casos). De estas, 21 (48,8%) fueron identificadas en el gen BRCA1 y 22 (51,2%) en el gen BRCA2.Dentro de estas variantes, se identificaron 5 mutaciones patogénicas solo en el gen BRCA1, de las cuales solo una había sido reportada previamente en Colombia. Conclusiones: este estudio identifica variantes genéticas patogénicas en el gen BRCA1no descritas en estudios previos en la población colombiana y otras conocidas en diferentes poblaciones; permitiendo de esta forma ampliar el conocimiento sobre las variantes en población colombiana de los genes BRCA1 y BRCA2. Sin embargo, se requieren más estudios con suficiente poder y calidad metodológica para poder estimar la frecuencia de mutaciones y de variantes de secuencia para estos genes en mujeres colombianas con sospecha de síndrome de cáncer de mama u ovario hereditario.
ÍtemSolo MetadatosAnálisis de microdeleciones en 22q11 en pacientes colombianos con cardiopatía congénita no sindrómica.(2011-12) Salazar, Marleny; Villalba, Guiovanny; Mateus, Heidi; Villegas Gálvez, Victoria Eugenia; Fonseca Mendoza, Dora Janeth; Nuñez, Federico; Caicedo, Victor; Pachon, Sonia; Bernal, JaimeLos defectos cardiacos conforman las malformaciones congénitas más frecuentes, con una incidencia que se ha estimado entre 4 y 12 por 1000 en recién nacidos vivos. Estos tienen una etiología multifactorial en la que convergen la predisposición genética y los factores ambientales. A partir de 1990 se ha relacionado este tipo de patologías con microdelección 22q11. Se determinó la frecuencia de la microdeleción 22q11 en pacientes con cardiopatía congénita no sindrómica. Se analizaron 61 pacientes con cardiopatía congénita, a partir de ADN de sangre periférica y posterior amplificación, mediante PCR multiplex del gen TUPLE1 y del STR D10S2198, visualización electroforesis en geles de agarosa y análisis densitométrico para determinar dosis génica. Se encontraron 3 pacientes con microdeleción 22q11, para una frecuencia de 4,9%. Esta microdeleción se asoció en dos de los casos a Tetralogía de Fallot y en el otro a Defecto Septal Atrial (DSA). En conclusión, la frecuencia de microdeleción 22q11 en la población analizada es de 4,9%. Dentro de los casos de Tetralogía de Fallot, la microdeleción estaba presente en el 7,4% y en los DSA corresponde al 11,1%.- ÍtemSolo MetadatosTranscriptomic analysis of FUCA1 knock-down in keratinocytes reveals new insights into the pathogenesis of fucosidosis skin lesions(2018) Valero-Rubio D.; Jiménez K.M.; Fonseca Mendoza, Dora Janeth; Payan-Gomez, Cesar; Laissue P.Fucosidosis is a rare lysosomal storage disease which has been classified into two subtypes, depending on the severity of clinical signs and symptoms. Fucosidosis patients’ skin abnormalities include angiokeratoma corporis diffusum, widespread telangiectasia, thick skin, hyperhidrosis and hypohidrosis, acrocyanosis and distal transverse nail bands. It has been described that >50% of fucosidosis patients have angiokeratoma. At molecular level, fucosidosis is caused by lysosomal alpha-L-fucosidase (FUCA1) gene mutations. Obtaining samples for functional studies has been challenging due to the inherent difficulty in finding affected individuals. The effect of FUCA1 dysfunction on gene expression is unknown. The aim of this study was to analyse, in keratinocytes, the transcriptomic effect of FUCA1 knock-down for a better understanding of skin lesions’ pathogenesis affecting fucosidosis patients. FUCA1 knock-down (siRNA) was performed in human HaCaT immortalised keratinocytes. Affymetrix arrays and qPCR were used for analysing gene expression. Bioinformatics was used for functional clustering of modified genes. In total, 387 genes showed differential expression between FUCA1 silenced and non-silenced cells (222 up-regulated and 165 down-regulated). Up-regulated genes belonged to two major groups: keratinocyte differentiation/epidermal development (n = 17) and immune response (n = 61). Several transcription factors were up-regulated in FUCA1-siRNA transfected cells. This effect might partly have been produced by abnormal transcription factor expression, that is FOXN1. We thus propose that fucosidosis-related skin lesions (eg angiokeratoma) and those of other diseases (eg psoriasis) might be caused by dysfunctions in common aetiological overlapping molecular cascades. © 2018 John Wiley and Sons A/S. Published by John Wiley and Sons Ltd
