Ítem
Acceso Abierto
Reactivation of Human X-Linked Gene
Título de la revista
Autores
Chen, Guibin
Rodriguez-Lopez, Alexander
Wangsa, Darawalee
Madan Lomash, Richa
Huang, Xiuli
Chen, Catherine Z.
Bowling Jr., Rodney A.
Ghousifam, Neda
Banks, Courtney J.
Hurd, Kerstin A.
Fecha
2025-07-30
Directores
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Resumen
La inactivación del cromosoma X (XCI) es un proceso epigenético fundamental que equilibra la expresión génica ligada al cromosoma X entre mujeres y hombres mediante el silenciamiento de uno de los cromosomas X en las células femeninas. La variabilidad o sesgo en este proceso puede influir de manera significativa en la manifestación clínica de los trastornos ligados al X. El síndrome de discapacidad intelectual ligada al X tipo Bain (MRXSB), causado por mutaciones en el gen HNRNPH2, se caracteriza por discapacidad intelectual, retraso del desarrollo y alteraciones neurológicas, y su estudio en mujeres se ve dificultado por la heterogeneidad de la XCI. En este trabajo se generaron doce clones de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de fibroblastos de una paciente femenina con MRXSB heterocigota para la mutación HNRNPH2 c.340C>T. Cuatro clones expresaron el alelo mutante y ocho el alelo silvestre, lo que evidencia un proceso de reactivación del cromosoma X seguido de una inactivación aleatoria durante la reprogramación celular. Estos patrones de XCI se mantuvieron estables durante la propagación a largo plazo de las iPSC y tras su diferenciación hacia las tres capas germinales y células madre neurales. Los resultados aportan nuevos conocimientos sobre la dinámica de la inactivación y reactivación del cromosoma X en el contexto de trastornos neurodesarrollativos ligados al X y subrayan la importancia de una selección cuidadosa de clones para el modelado preciso de enfermedades mediante enfoques basados en iPSC.
Abstract
Xchromosomeinactivation(XCI)isafundamentalepigeneticprocessthatbalancesX-linked gene expression between females and males by silencing one X chromosome in female cells. Variability or skewing of XCI can influence the clinical presentation of X-linked disorders. Bain type X-linked intellectual disability syndrome (MRXSB), caused by mutations in the X-linked HNRNPH2 gene, is characterized by intellectual disability, developmental delay, and neurological abnormalities. In female patients, XCI heterogeneity complicates disease modeling and therapeutic development. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) offer a unique platform to study patient-specific disease mechanisms, but the dynamics of XCI during iPSC reprogramming, maintenance, and differentiation are not fully understood. In this study, we generated 12 iPSC clones from fibroblasts of a female MRXSB patient heterozygous for the HNRNPH2 c.340C > T mutation. Four clones expressed the mutant HNRNPH2allele and eight expressed the wild-type allele, indicating X chromosome reac tivation (XCR) followed by random XCI during reprogramming. Importantly, these XCI patterns remained stable during long-term iPSC propagation and subsequent differentia tion into the three germ layers and neural stem cells. Our findings provide new insights into XCI and XCR dynamics in the context of X-linked neurodevelopmental disorders and emphasize the importance of careful clone selection for accurate disease modeling using iPSC-based approaches.
Palabras clave
Inactivación del cromosoma X , Reactivación del cromosoma X , Trastornos ligados al X , Discapacidad intelectual ligada al X , Síndrome de Bain (MRXSB) HNRNPH2 , Células madre pluripotentes inducidas (iPSC) , Epigenética , Modelado de enfermedades , Neurodesarrollo
Keywords
Xchromosomeinactivation , Bain type X-linked intellectual disability syndrome , HNRNPH2 , iPSC
